Cáncer Mecanismos Moleculares

1. MECANISMOS MOLECULARES

Mecanismo Oncogénico mediado por Virus (VPH)

Las proteínas codificadas por los genes E6 y E7 del virus de papiloma humano (VPH) se comportan como oncogenes ya que son capaces de inmortalizar y promover la inestabilidad de la célula huésped. Estas oncoproteínas se unen e interactúan respectivamente con las proteínas celulares p53 y pRb.

P53 es un factor de transcripción celular y actúa preservando la fidelidad de la replicación del ciclo celular. Cuando hay daño en el DNA celular, los niveles de p53 aumentan y se produce una detención del ciclo celular en GI, permitiendo su reparación o induciendo la apoptosis en células con daño irreparable del DNA. La oncoproteína E6 del VPH de alto riesgo se une a p53 a través de una proteína llamada E6-AP, necesaria para la formación del complejo E6-p53. La formación de este complejo, a través de la activación del mecanismo proteolítico de la ubiquitina, produce la degradación de p53. La degradación de p53 impide una adecuada reparación del DNA, lo cual lleva a inestabilidad del genoma, mutaciones, alteraciones cromosómicas y formación de tumores.

La pRb es una fosfoproteína cuya función es regular la entrada de la célula al ciclo de división celular. Durante el ciclo celular la pRb experimenta ciclos de fosforilación y defosforilación. La forma no fosforilada es la forma activa que suprime la división celular. Durante la fase tardía de la mitosis, la PRb es desfosforilada, se une al factor de transcripción E2F, lo secuestra e impide que este factor transcriba los genes necesarios para que la célula entre a la fase S del ciclo celular, de modo que la célula se detiene en la fase G1 del ciclo celular. Durante la fase S, G2 y la mitosis temprana, la pRB es fosforilada por enzimas quinasas ciclino-dependientes y pasa a su forma inactiva, permitiendo la labor del factor de transcripción.

La oncoproteína E7 se une a pRb en el mismo sitio de unión que el factor de transcripción E2F desplazando a este último de modo que queda libre para activar la replicación y transcripción del DNA. La inactivación funcional de pRB, permite la progresión de la célula a la fase S del ciclo celular (fase de replicación del DNA).

2. CÓMO ACTÚAN LOS MECANISMOS EPISTÁSICOS EN EL CÁNCER?

La epistasis o interacción génica es cuando los efectos de un gen son modificados por uno o varios genes, los cuales son llamados genes modificadores. Cuando el fenotipo de múltiples genes es expresado dentro del contexto de una interacción génica, estos genes son definidos como epistásicos; cuando el fenotipo de múltiples genes es reprimido dentro del contexto de la interacción génica, estas mutaciones son definidas como hipostásicas. En términos funcionales estas interacciones pueden ser definidas como efectos de supresión génica o de enhancement génico.

La epistasis en cáncer

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