Células Madres

LAS CÉLULAS MADRE, EL CÁNCER Y LAS CÉLULAS MADRE DEL CÁNCER

las células madre se definen como células que tienen la capacidad de perpetuarse a través de la auto-renovación y para generar células maduras de un tejido particular a través de la diferenciación . En la mayoría de los tejidos , las células madre son raros . Como resultado ,

células madre deben ser identificados de forma prospectiva y se purifican cuidadosamente con el fin de estudiar sus propiedades . Aunque parece razonable proponer que cada tejido se deriva de una célula madre de tejidos específicos de la identificación rigurosa y el aislamiento de estas células madre somáticas se ha logrado sólo en unos pocos casos . Por ejemplo , las células madre hematopoyéticas ( HSC ) se han aislado a partir de ratones y humans1 - 4 , y se ha demostrado que es responsable de la generación y regeneración de los sistemas ( haematolymphoid ) la formación de sangre y inmunes (Fig. 1 ) . Las células madre de una variedad de órganos podrían tener el potencial de ser utilizado para la terapia en el futuro, pero las CMH - los elementos vitales en el trasplante de médula ósea - ya han sido ampliamente utilizadas en entornos terapéuticos (revisado en ref 5 . ) .

El reciente descubrimiento de que marrow6 - 8 hueso , así como purificado HSCs9 , 10 , pueden dar lugar a tejidos no hematopoyéticos sugiere que estas células pueden tener un mayor potencial - ción diferenciación de lo que se suponía anteriormente . Se necesitan experimentos definitivos para determinar si las células de la médula ósea que son capaces de dar lugar a diferentes linajes no hematopoyéticos son de hecho las HSC o otra población . Si otros estudios apoyan la idea de HSC plasticidad , lo que sin duda abrir nuevas fronteras para entender el potencial de desarrollo de las HSC , así como ampliar su aplicación terapéutica .

Como las características de las HSC , su potencial de diferenciación y aplicaciones clínicas han sido cubiertos en los exámenes EARLI - er , aquí hablamos de las nuevas pruebas que se derivan de la biología celular podría proporcionar nuevos conocimientos sobre la biología del cáncer . En particular , nos centraremos en tres aspectos de la relación entre las células madre y las células tumorales : en primer lugar , las similitudes en los mecanismos que regulan la autorrenovación de las células madre normales y las células cancerosas ; segundo , la posibilidad de que las células tumorales pueden surgir a partir de células madre normales ; y tercero , la noción de que

Los tumores pueden contener "células madre del cáncer " - células raras con potencial proliferativo indefinida que impulsan la formación y el crecimiento de los tumores . Durante gran parte de esta revisión nos centraremos en el sistema hematopoyético , porque tanto las células madre normales y las células cancerosas de este tejido se caracterizan también. Por otra parte , los cánceres del sistema hematopoyético (es decir, las leucemias ) proporcionan la mejor evidencia de que las células madre normales son los objetivos de la transformación de las mutaciones , y que la proliferación de células de cáncer es impulsada por las células madre del cáncer .

Auto-renovación de células madre hematopoyéticas

Uno de los temas más importantes de la biología de células madre es

la comprensión de los mecanismos que regulan la autorrenovación . Auto-renovación es crucial para detener la función celular, ya que es requerido por muchos tipos de células madre para persistir durante toda la vida del animal. Además, mientras que las células madre de diferentes órganos pueden variar en su potencial de desarrollo , todas las células madre deben auto-renovarse y regular el equilibrio relativo entre la auto- renovación y diferenciación . El entendimiento de la regulación de la auto- renovación normal de células madre también es fundamental para la comprensión de la regulación de la proliferación de células cancerosas, ya que el cáncer puede ser considerada como una enfermedad de auto-renovación regulada.

En el sistema hematopoyético , las células madre son heterogéneos con respecto a su capacidad de auto-renovación . Progenitores multipotentes constituyen el 0,05% de las células de médula ósea de ratón, y se pueden dividir en tres poblaciones diferentes: auto-renovación de HSC a largo plazo, HSC auto-renovación a corto plazo, y progenitoras multipotentes sin detectable potential2 auto-renovación , 11 . Estas poblaciones forman un linaje en el que las HSC a largo plazo dan lugar a corto plazo las HSC , que a su vez dan lugar a progenitors11 multipotentes . Como las CMH maduran desde la piscina de auto-renovación a largo plazo para los progenitores multipotentes , que progresivamente pierden su potencial de auto-renovación , pero se vuelven más activas mitóticamente . Mientras que las CMH a largo plazo dan lugar a madurar las células hematopoyéticas de la vida del ratón, las CMH a corto plazo y progenitores multipotentes reconstituyen ratones irradiados letalmente por menos de ocho semanas.

Aunque las propiedades fenotípicas y funcionales de

Las CMH se han caracterizado ampliamente (revisado en ref . 12 ) , la cuestión fundamental de cómo se regula la auto-renovación sigue sin respuesta . En la mayoría de los casos , las combinaciones de factores de crecimiento que pueden inducir la proliferación potente no pueden impedir la diferenciación de las CMH en cultivos a largo plazo . Aunque se ha avanzado en la identificación de las condiciones de cultivo que mantienen actividad HSC en cultivo ( por ejemplo, véase la ref . 13 ) , ha resultado sumamente difícil identificar las combinaciones de factores de crecimiento definidos que causan una expansión significativa de la cultura en el número de células progenitoras con actividad HSC transplantable .

Caminos que regulan las células madre auto-renovación y la oncogénesis Dado que las células madre normales y las células cancerosas comparten la capacidad de auto-renovación , parece razonable proponer que las células de cáncer recién se deriven adecuado de los mecanismos de la división celular de auto-renovación que es normalmente expresado en las células madre . La evidencia muestra que muchas de las vías que clásicamente se asocian con el cáncer también pueden regular el desarrollo de células madre normal (Fig. 2 ) . Por ejemplo , la prevención de la apoptosis por la expresión forzada del oncogén bcl - 2 resulta en un aumento del número de las HSC in vivo , lo que sugiere que la muerte celular desempeña un papel en la regulación de la homeostasis de HSCs14 , 15 .

Otras vías de señalización asociadas con la oncogénesis , tales como la de Notch , Sonic hedgehog ( Shh ) y vías de señalización de Wnt , también pueden regular la auto-renovación de células madre ( revisado en ref . 16 ) . Notch activación de las HSC de cultivo utilizando el ligando Jagged - 1 han aumentado de manera constante la cantidad de actividad progenitor primitivo que puede ser observado in vitro e in vivo , lo que sugiere que la activación de Notch promueve la auto-renovación HSC , o al menos el mantenimiento de

multipotentiality17 , 18 . Shh señalización también ha sido implicado en la regulación de la autorrenovación por el hallazgo de que las poblaciones altamente enriquecido para las CMH humano ( CD34 + Lin- CD38 - ) presentan una mayor auto-renovación en respuesta a Shh estimulación in vitro , aunque en combinación con otros factores de crecimiento factors19 . La implicación de Notch y Shh en la autorrenovación de las CMH es especialmente interesante a la luz de los estudios que implican a estas vías en la regulación de la autorrenovación de las células madre de otros tejidos , así (Fig. 2 , y leer más en este número por Spradling y sus colegas , páginas 98 a 104 ) .

Una vía particularmente interesante que también se ha demostrado que regulan tanto la auto-renovación y la oncogénesis en diferentes órganos es la vía de señalización de Wnt ( fig. 2 ) . Proteínas Wnt son molecules20 señalización intercelular que regulan el desarrollo en varios órganos - isms21 y contribuir al cáncer cuando están alteradas . La expresión de las proteínas Wnt en el marrow22 ósea sugiere que pueden influir en las CEH también. Uso de las HSC de la médula ósea de ratón altamente purificadas , hemos demostrado que la sobreexpresión de activado B - catenina ( un activador de aguas abajo de la vía de señalización de Wnt ) en cultivos a largo plazo de HSC se expande la piscina de las HSC trasplantables determinados por tanto fenotipo ( Thy1.1loLin -/loSca1 + c-kit +) y función ( capacidad para reconstituir el sistema hematopoyético in vivo ) . Por otra parte , la expresión ectópica de Axin , un inhibidor de la señalización de Wnt , conduce a la inhibición de la proliferación de HSC , aumento de la muerte de las HSC in vitro , y la reducción de la reconstitución in vivo ( TR et al . , Presentado) . En estudios separados , las proteínas Wnt - bles soluciones a partir de sobrenadantes condicionados también se han demostrado que influyen en la proliferación de progenitores hematopoyéticos de ratón hígado fetal y médula humana marrow23 , 24 .

Los estudios de la epidermis y de la tripa progenitores sugieren que la vía de señalización Wnt puede contribuir a la regulación de las células de células madre / progenitoras de auto-renovación en otros tejidos. Queratinocitos humanos cultivados con mayor potencial de proliferación han aumentado los niveles de b- catenina en comparación con los queratinocitos con menor capacidad de proliferación

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