Defectos congénitos y Diagnóstico prenatal

Defectos congénitos y Diagnóstico prenatal

Cap.9

Malformaciones congénitas 

• Defecto del nacimiento, malformaciones congénitas y anomalía congénita son conceptos sinónimos que se utilizan para describir trastornos estructurales, funcionales y metabólicos presentes al nacer.
• Los términos que se utilizan para describir el estudio de estos trastornos son Teratologia (monstruo) y Dismorfologia.
• Las causas de los defectos congénitos caen dentro de 3 categorias:

• Factores Ambientales (15%)
• Factores genéticos (30%)
• Las que derivan de una interacción del ambiente con la susceptibilidad genética de la persona.

• Las malformaciones menores afectan acerca de 15% de los neonatos. Estas anomalías estructurales como la Microtia (pabellones auriculares pequeños), las maculas pigmentadas y las hendiduras palpebrales cortas, no generan por si mismas daño a la salud, pero, en ciertos casos, se relacionan con defectos mayores.

Tipos de Anomalías 

• Muchas malformaciones ocurren durante la formación de estructuras, por ejemplo, en el periodo de la organogénesis que se extiende desde el inicio de la tercera semana hasta el final de la octava semana de la gestación.
• Las malformaciones derivan de factores: Ambientales, Genéticos o ambos, que actúan de manera independiente o conjunta.
• Los factores teratogenicos que ocurren antes de la tercera semana siguen la regla del todo o el nada: ya sea que el embrión muera o se aborte de manera espontánea, o que su velocidad de crecimiento disminuya, pero se recupere y no muestre efectos secundarios.
• El establecimiento de los ejes corporales de desarrollo ocurre desde una fase tardia de la primera semana en la etapa del blastocisto y que una gran variedad de defectos congénitos puede deberse a la interrupción de la señalización celular durante la determinación de los ejes cráneo-caudal e izquierda-derecha.
• La mayor parte de los defectos congénitos estructurales se extiende desde el momento de la fecundación hasta la octava semana de la gestación.
• Las Disrupciones dan origen a alteraciones morfológicas de estructuras ya formadas y se deben a procesos destructivos. Los accidentes vasculares que determinan defectos transversos en las extremidades y otros producidos por bandas amnióticas son ejemplos de factores destructivos que generan disrupciones.
• Las Deformaciones son consecuencia de fuerzas mecánicas que moldean una parte del feto durante un periodo prolongado.  Las deformaciones también afectan al sistema musculoesqueletico y pueden ser reversibles tras el nacimiento.
• Un Síndrome es un grupo de anomalías que ocurren juntas y tienen una causa común especifica.
• Una Asociación es la presentación no aleatoria de dos o mas anomalías que se presentan juntas con mas frecuencia que por el simple azar, pero cuya causa no se ha identificado.

• Ejemplo: VACTERL
• anomalías vertebrales
• atresia anal
•  defectos cardiacos
•  fistula traqueofagica
• anomalías renales
• Defectos en las extremidades

Factores Ambientales 

• N.Gregg descubrió que la rubeola afectaba a la madre durante una fase temprana del embarazo generaba anomalías en el embrión.
• Las observaciones de W. Lenz vincularon los defectos de las extremidades con el sedante “Tiladomida” y dejaron claro que los fármacos podían atravesar la placenta y producir defectos congénitos. Desde entonces muchos agentes se han identificado como Teratogenos (factores que causan defectos congénitos).

Principios de Teratología 

• Los factores que determinan la capacidad de un agente para producir defectos congénitos.

1. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la concepción, y el modo en que su composición genética interactúa con el ambiente. El genoma materno es importante en relación con el metabolismo de los fármacos, la resistencia a la infección, asi como otros procesos bioquímicos y moleculares que afectan al embrión.
2. La susceptibilidad a la teratogénesis varía de acuerdo con la etapa de desarrollo del embrión en que se produce la exposición. Muchos defectos congénitos son inducidos durante la tercera a octava semana de gestación, que corresponde al perido de la embriogénesis (organogénesis).

• Ejemplos:

• Paladar hendido puede puede ser inducido en la etapa del blastocito (dia 6)
• Durante la gastrulación (dia 14)
• En la fase temprana de yemas de las extremidades (quinta semana)
• Cuando se están formando las crestas palatinas (séptima semana)

• Es importante señalar que no todos los defectos se inducen entre la tercera y octava semana. Cualquier tipo de malformación puede ser inducida durante el establecimiento de los ejes corporales que tiene lugar durante la primera semana.
• Otros defectos pueden producirse después de las 8 semanas, en particular los que afectan el cerebro y dan origen a discapacidades para el aprendizaje y de tipo motor.

1. Las malformaciones del desarrollo anómalo dependen de la dosis y la duración de la exposición a un teratógeno.
2. Los teratógenos actúan de manera especificas (mecanismos) sobre las células y los tejidos en desarrollo, para desencadenar una embriogénesis anormal (patogénesis). 

• Los mecanismos pueden implicar la inhibición de un proceso bioquímico o molecular especifico; la patogénesis puede implicar:

• La muerte celular
• La disminución de la proliferación celular
• Otros fenómenos celulares

1. Las manifestaciones del desarrollo por efecto del teratógeno son:

• muerte
•  malformaciones
• retraso del crecimiento
• trastornos funcionales

Agentes Infecciosos 

• Los defectos congénitos debido a la rubeola durante el embarazo (síndrome de rubeola congénita) solían ser un problema importante, el desarrollo y la aplicación amplia de la vacuna casi han eliminado las malformaciones congénitas por esta causa.
• El Citomegalovirus es una amenaza grave. A menudo la madre carece de síntomas, pero los efectos sobre el feto pueden ser devastadores.
• La infección puede causar enfermedad grave al nacer y en ocasiones es letal. Alguno neonatos son asintomáticos al nacer, pero desarrollan anomalías más tarde como:

• Pérdida auditiva
• Disfunción visual
• Discapacidad Intelectual

• Los virus del herpes simple y la varicela pueden causar defectos congénitos. Las anomalías inducidas por el virus del herpes son raras y por lo general, la infección se transmite al neonato durante el nacimiento, lo que le genera enfermedad grave y en ocasiones la muerte.

• La infección intrauterina por varicela desencadena:

• cicatrización cutánea
• Hipoplasia en extremidades
• Malformaciones en ojos y sistema nervioso central

• El virus Zika induce síndrome congénito por zika tras la transmisión del virus de la madre infectada al feto. La infección que ocurre al final del primer trimestre (semanas 7-12) es la que tiene mas probabilidad de dañar al feto, si bien se han identificado anomalías tras infecciones incluso a las 18 semanas.
• La infección es transmitida ante todo por mosquitos, pero se han informado casos de transmisión sexual. La infección por virus zika produce un patrón único de defectos congénitos en los niños afectados, que incluye:

• (1) Microcefalia Intensa con sobreposicion de suturas craneales, piel redundante en el cuero cabelludo y en la parte posterior de la cebeza y prominencia del hueso occipital.
• (2) Adelgazamiento de la corteza cerebral con giros anormales y calcificaciones subcorticales.
• (3) Microoftalmia y Colomba
• (4) Contracturas articulares (artrogriposis)
• (5) Secuelas neurológicas, entre ellas defectos motores y cognitivos.

Otras infecciones virales e Hipertermia 

• No se prodecen malformaciones tras la infección materna por el virus de sarampión, parotiditis, hepatitis, poliomielitis, echovirus, coxsackie o influenza, pero algunas de estas infecciones pueden desencadenar aborto espontaneo o muerte fetal, o bien transmitirse al feto.
• El virus coxsackie B puede inducir incremento del aborto espontaneo, en tanto sarampión y parotiditis pueden provocar aumento de las tasas de muerte fetal temprana y tardia, asi como sarampión y parotiditis neonatales.
• La Hepatitis B existe una tasa elevada de transmisión al feto, que desarrrolla hepatitis intrauterina y neonatal, mientras los virus de la hepatitis A, C y E rara vez se transmiten por via transplacentaria. Los Echovirus parecen no generar daño al feto.
• Un factor que complica la situación y se relaciona con estos y otros agentes infecciosos, es que casi todos son Pirógenos (generadores de fiebre) y la elevación de la temperatura corporal (Hipertermia) por fiebre o quizá fuentes externas, como los baños en tina con agua caliente y saunas, es teratogenica.
• Las temperaturas altas afectan la neurolizacion y originan defectos del cierre del tubo neural, como: Anencefalia y Espina Bifida.
• La Toxoplasmosis puede inducir defectos congénitos.

• Carne mal cocida
• Heces de animales domesticos
• Suelos contaminados por heces pueden contener al protozoario parasito Toxoplasma gondii.

• Una carcteristica peculiar de la infección por toxoplasmosis corresponde a las calcificaciones cerebrales. Otras características que pueden existir al momento del nacimiento son:

• Microcefalia (cabeza pequeña)
• Macrocefalia (cabeza grande)
• Hidrocefalia (incremento del líquido cefalorraquídeo dentro del cerebro)

Radiación 

• La Radiación Ionizante provoca la muerte de las células en proliferación rápida, de tal modo que es un teratógeno potente capaz de producir casi cualquier tipo de defecto congénito, lo que depende de la dosis y la etapa de desarrollo en que se encuentra el producto al momento de la exposición.

Medicamentos y agentes químicos 

• El papel de los agentes químicos y los fármacos en la generación de anomalías en el humano es difícil de valorar por 2 razones:

• (1) Casi todos los estudios son retrospectivos y dependen de la memoria de la madre para identificar el antecedente de exposición.
• (2) Las embarazadas toman muchos medicamentos

• La Talidomida es un fármaco para eliminar la náusea y como somnífero.
• Amelia y Meromelia (ausencia parcial o total de las extremidades) es una anomalía rara que solia ser heredada, había aumentado en forma súbita.
• La relación causal entre la Talidomida y la Meromelia se descubrió solo porque esta anomalía era demasiado inusual. Si el defecto hubiera sido más común, como el paladar hendido o las malformaciones cardiacas, la relación con el fármaco pudiera haberse pasado por alto con facilidad.
• En la actualidad aun se usa la Talidomia como agente inmunomodulador en el tratamiento de las personas con SIDA y otras enfermedades con componente inmunitario, como lepra, lupus eritematoso y enfermedad de injerto contra huésped.
• Entre ellas se encuentra malformaciones cardiacas, fisuras orofaciales, discapacidad intelectual, autismo asi como defectos de los sistemas urogenital y gastrointestinal.
• La Isotretionina un análogo de la vitamina A, causa un patrón característico de malformaciones conocido como embriopatía por isotretinoina.
• El fármaco se prescribe para el tratamiento del acné quístico y otras dermatosis crónicas, pero es muy teratogenico y puede producir casi cualquier tipo de malformación. Incluso los retinoides tópicos, como el Etretinato, tienen potencial de inducir anomalías.
• Otros fármacos con potencial teratogenico son los anticonvulsivos difenilhidantoina (fenitoina), acido valproico y trimetadiona, que se administran a mujeres con trastornos convulsivos. De manera especifica, la trimetadiona y la difenilhidantoina dan origen a un gran numero de anomalías que constituyen patrones dismorfogenicos específicos, conocidos como síndrome por trimetadiona y síndrome fetal por hidantoina.
• El anticonvulsivo ácido valproico incrementa el riesgo de varias malformaciones, entre ellas comunicación interauricular (CIA), paladar hendido, hipospadias, polidactilia, y cráneosintosis, no obstante el riesgo mas alto se relaciona con la espina bífida, un defecto del cierre del tubo neural.
• La Carbamazepina, otro anticonvulsivo también se ha vinculado con aumento del riesgo de defectos del cierre del tubo neural y quizá otro tipo de malformaciones.
• Medicamento anticonvulsivo mas reciente como el Topiramato aumentan el riesgo de labio hendido, con o sin fisura palatina. Un factor que genera confusión en estas pacientes es el hecho de que requieren estos fármacos para prevenir las crisis convulsivas.
• Se sospecha que los fármacos antipsicóticos y anioliticos (tranquilizantes menores y mayores respectivamente) inducen malformaciones congénitas. Los antipscoticos (Fenotiazina y Litio) han sido señalado como teratógenos.
• Entre los fármacos antidepresivos, los que actúan como inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) como:

• Fluoxetina
• Paroxetina
• Sertralina
• Citalopram
• Escitalopram

Se han vinculado con defectos congénitos multiples mediante estudios epidemiológicos, quizá por el papel que desempeña la serotonina en la determinación del eje izquierda-derecha.

• Incluso malformaciones de la línea media, como defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido, y atresia anal, se han asociado con la exposición a estos fármacos, que según estudios en animales son consecuencia de la alteración de la señalización coordinada esencial para la determinación de los ejes cráneo-caudal e izquierda-derecha.  
• La exposición prenatal a este tipo de medicamentos también se ha relacionado con un aumento del riesgo de depresión y ansiedad durante la adolescencia.
• El Ondansetron se ha desarrollado para prevenir la náusea y el vómito tras la terapia del cáncer y la cirugía, pero se ha convertido en un fármaco popular, si bien de uso no autorizado, para prevenir la náusea y el vómito relacionados con el embarazo.
• Los medicamentos Opoides como codeína, Hidrocodona y oxicodona, se utilizan para tratar el dolor intenso y en años recientes se ha incrementado un tanto su uso como consumo exsecivo.
• El Mofetil Micofenolato es un fármaco inmuno supresor que se utiliza para prevenir el rechazo de órganos transplantados. El uso del medicamento durante el embarazo ha generado aborto espontaneo y defectos congénitos, entre ellos el labio y paladar hendidos, microtia (orejas pequeñas) microcefalia y defectos cardiacos.
• El anticoagulante warfarina es teratogenico. Los recién nacidos de madres con exposición al fármaco durante el primer trimestre muestran anomalías esqueléticas, entre ellas:

• Hipoplasia nasal
• Anomalías e la epífisis anormal de huesos largos
• Hipoplasia de las extremidades

• Los fármacos antihipertensivos que inhiben a la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) inducen el retraso del crecimiento, disfunsion renal, muerte fetal, y oligohidramnios si la exposición ocurre durante el segundo o tercer trimestre.

Drogas Ilícitas, Alcohol y Tabaco 

• Uso materno de drogas de consumo social, como la:

• Dietilamida del acido lisérgico (LSD)
•  la Fenciclidina (PCP) o “polvo de angel”
•  la marihuana
•  la cocaína
•  el alcohol

 sobre el desarrollo embrionario y fetal.

• El consumo de cocaína de ha vinculado con trabajo de parto prematuro, retraso del crecimiento intrauterino y aborto espontaneo.
• Se calcula que la incidencia del Síndrome alcohólico fetal (SAF) es de dos a nueve neonatos por 1,000 nacimientos, en tanto el trastorno del espectro alcohólico fetal (TEAF) es de 24 a 48 neonatos por 1,000 nacimientos.
• El trastorno del neuro desarrollo relacionado con el alcohol (TNRA) hace referenfia a los casos en que existe evidencia de afectación del sistema nervioso central que no cumple los criterios diagnosticos para SAF.
• El alcohol es la principal causa de discapacidad intelectual.  
• El alcohol actua como un teratógeno al generar una regulación negativa sobre la señalización mediada por “Sonic Hedgehog” al interferir con la unión de esta proteína con el colesterol.
• Regulación negativa da origen a un desarrollo cerebral anómalo y a la muerte de las células de la cresta neural.
• La Marihuana se ha vinculado con una evolución adversa variable del embarazo ya sea que se fume o se ingiera. Algunos estudios han confirmado su relación con el aumento de la anancefalia, un defecto del cierre del tubo neural, si la droga se consume durante las primeras cuatro semanas del embarazo.
• El Tabaquismo se ha vinculado con un aumento de riesgo de fisuras orofaciales (labio leporino y paladar hendido) y es un factor de riesgo moderado para los defectos cardiacos, entre ellos transposición de los grandes vasos, CIA, estenosis pulmonar y persistencia del tronco arterioso.
• Tras el nacimiento se observa mayor riesgo de:

• Peso bajo al nacer
• Sindrome de la muerte súbita infantil
• Asma e infecciones respiratorias superiores.

Hormonas

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