Enfermedad de huntigton

              El huntington es una enfermedad caracterizada por una repetición anómala del triplete CAG que altera la conformación de la proteína huntingtina (Htt) codificado por el aminoácido glutamina, el gen afectado por la EH es el IT15 situado en el cromosoma 4.

Estudios muestran las múltiples funciones que tienen la Htt, entre las que se encuentran^[1]:

– Participación en el desarrollo embrionario de vertebrados.

– Comunicación Inter neuronal.

– Regulación transcripcional.

– Transporte intracelular.

– Degradación celular

El número normal de repeticiones del triplete CAG va de 11 a 27 veces y la forma alterada de la huntingtina va sobre 36 repeticiones del triplete. La cantidad de tripletes que se encuentran en el gen afecta la cadena N-terminal de la Htt que esta formada por una cola de poli Q, en los pacientes que no presentan la enfermedad la cadena de poli Q esta conformada de 29 a 34 glutaminas mientras que en los pacientes que padecen la enfermedad las colas de poli Q presentan una cantidad superior a 35 glutaminas. Estas mutaciones que provoca la EH se denominan inestables, ya que, tienden a aumentar de generación en generación y se ha observado una mayor inestabilidad en la espermatogénesis que en la ovogénesis, esto explicaría porque se transmite en mayor porcentaje a la siguiente generación cuando el padre es el portador de la enfermedad^[2]. En la EH existe una relación entre el largo de la cadena de poli Q y la edad de aparición, mientras mas larga sea la cadena de poli Q a mas temprana edad se expresaran los síntomas, a aquellos pacientes que presenta una cadena con 60 glutaminas o mas presentan el fenómeno de anticipación, esto significa que la enfermedad se expresa entre los 2 y 20 años cuando normalmente es entre los 30 y 50 años.

La mutación de la huntingtina presenta las Cifuentes características:

     –   Se presenta principalmente como acúmulos en el núcleo,

           aunque también muestra inclusiones en el citoplasma.

• Altera sus interacciones con diferentes proteínas.
• Pierde la capacidad de inducir el factor neurotrófico derivado del cerebro.
• Disminuye la supervivencia neuronal e induce la muerte celular.
• Alteraciones del metabolismo energético y de la función mitocondrial.

La neurodegeneracion de la enfermedad de Huntington provoca una atrofia inicial en el cuerpo estriado de la célula, núcleo caudado y putamen, lo que incide en la dilatación de los ventrículos laterales^[3]. La degeneración cerebral es directamente proporcional a la duración de la enfermedad e implica la activación de la apoptosis, acompañado por glicólisis, la explicación de la muerte cerebral es dada  por la disminución del metabolismo energético, alteraciones de la función mitocondrial, neurotoxicidad o por metabolismo endógeno del triptófano, lo más probable es que estos mecanismos funcionen simultáneamente.

 Un cambio conformacional  disminuye la susceptibilidad de la Htt a ser degradada por el sistema ubiquitina-proteasoma, lo que facilita la formación de los acúmulos, esto puede afectar a proteínas nucleares y citoplasmáticas que regulan factores de transcripción y liberación de vesículas, a neurotransmisores y transporte axonal. La pérdida de neuronas del cuerpo estriado que presentan receptores D2 de la dopamina hace posible la inhibición gabérgica en la parte externa del globo pálido, provoca la desinhibición del tálamo y el exceso de excitación del tálamo sobre la corteza motora^[4].

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