Enfermedades

Acondroplasia

La acondroplasia, es una causa común de enanismo, se relaciona en el 75 % de los casos con mutaciones genéticas (asociadas a la edad parental avanzada) y en el 25% restante con desordenes autosómicos dominantes. El desorden en si consiste en una modificación al ADN causada por alteraciones en el receptor del factor de crecimiento 3 de los fibroblastos, lo que a su vez genera anormalidades en la formación de cartílago.

La enfermedad se presenta en 1 de cada 25.000 niños nacidos vivos1 y el tipo más frecuente de enanismo que existe está caracterizado por un acortamiento de los huesos largos con mantenimiento de la longitud de la columna vertebral, estas características dan un aspecto desarmónico que se caracteriza por : macrocefalia, piernas y brazos cortos y un tamaño normal del tronco, entre otras irregularidades fenotípicas.

Se ha encontrado que si dos padres acondroplasicos tienen un hijo y ambos transmiten el gen mutante, el niño homocigoto tendrá una esperanza de vida de apenas unas semanas.

Las personas con acondroplasia tienen baja estatura, para los hombres la estatura adulta promedio es de 131 centímetros (51,5 pulgadas) y para las mujeres 123 centímetros (48,4 pulgadas) , sin embargo la estatura puede ser tan corta como 62,8 cm (24,7 pulgadas). Una característica distintiva de este síndrome es el gibbus toracolumbar en la infancia.

Etiología genética

La causa de este trastorno es una mutación en el gen que codifica para el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos 3(FGF3), localizado en el cromosoma 4. Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian:

Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituida por adenina. En el 98% de los casos de acondroplasia, se sufre esta mutación.

Mutación G1138C: tiene lugar el cambio de guanina por citosina, también en el nucleótido 1138. La frecuencia de esta alteración es mucho menor, apenas en el 2% de los casos.

En ambas situaciones, la repercusión en la cadena aminoacídica de la proteína FGFR3 es la misma: el cambio del aminoácido glicina por una arginina

Dicha mutación puede darse de dos formas distintas: por herencia autosómica dominante, cuando hay antecedentes familiares de enfermedad (alrededor del 10% de los casos) y por una mutación de novo, con padres sanos (es la causa más frecuente, hasta en el 90% de los pacientes)

Herencia genética

Herencia de este trastorno es autosómica dominante lo que significa que, para padecerlo, basta con que se herede el gen mutado de, al menos, uno de los progenitores. Las posibilidades genotípicas y sus correspondencias fenotípicas, son las siguientes:

Homocigoto (G1138A/G1138A):5 es la forma más grave del trastorno y suele ser letal durante el período neonatal. Para que tenga lugar, es necesario que ambos progenitores tengan acondroplasia (heterocigotos, pues los homocigotos no sobreviven). Ocurre en el 25% de los hijos cuando ambos progenitores son acondroplásicos.

Heterocigoto (G1138A/alelo normal): a este genotipo se puede llegar desde tres supuestos posibles.

Si ambos padres tienen acondroplasia, la posibilidad de que el hijo sea heterocigoto para el trastorno es de un 50%.

Si únicamente uno de los padres es acondroplásico, también hay un 50% de posibilidades de heredarlo.

En la mayor parte de los casos heterocigóticos, el trastorno se debe a una mutación nueva, por lo que los dos padres son de estatura normal.

Síndrome de Marfan

El síndrome de Marfan es una enfermedad rara del tejido conectivo, que afecta a distintas estructuras, incluyendo esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos.

Se caracteriza por un aumento inusual de la longitud de los miembros. Se cree que afecta a una de cada 5.000 personas y, a diferencia de otros problemas genéticos, no afecta negativamente a la inteligencia.

Historia

Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante, esto significa que dicha enfermedad tiene la misma probabilidad de aparecer en un sexo que en otro y ser éstos capaces de transmitirlo a la descendencia. Siempre que haya un individuo afectado, significará que ha recibido al menos un alelo dominante de uno de sus padres. Puede ocurrir también que, a pesar de que los padres no sean portadores, el nuevo individuo sí padezca la enfermedad, debido a una nueva mutación o por un fenómeno de penetrancia reducida.

El síndrome Marfan se asocia al gen FBN1 del cromosoma 15. El FBN1 codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Además, las microfibrillas poseen un almacén de factores de crecimiento que son liberados en momentos específicos con el fin de controlar el crecimiento y reparar los tejidos y órganos del cuerpo. Una mutación en el gen FBN1 puede reducir la cantidad de funciones de la proteína fibrilina. Como consecuencia de estas mutaciones la elasticidad en algunos tejidos se reduce provocando un enorme crecimiento e inestabilidad en los tejidos.

Esta enfermedad es causada por un defecto (mutación) en el gen que determina la estructura de la fibrilina, ésta es la responsable del ensamblaje de las redes de microfibrillas que, junto con la elastina, forman parte de la matriz extracelular de los tejidos, es una proteína que constituye una parte importante del tejido conectivo. Una alteración en esta proteína provocará una destrucción del ensamblaje de las microfibrillas normales y la producción de fibras elásticas anormales. Se piensa que la fibrilina normal actuaría inhibiendo la formación de huesos largos y que las fibras elásticas serían las responsables, mediante su tensión, de controlar dicho crecimiento, por tanto, al existir alteraciones en estas estructuras, se produciría un aumento exagerado de los huesos.

Se nace con el síndrome de Marfan, aunque puede ser que no se diagnostique hasta más tarde. Aun cuando todas las personas con el síndrome de Marfan tienen un defecto en el mismo gen, la mutación es diferente en cada familia; no todas las personas experimentan las mismas manifestaciones clínicas o con la misma severidad. Esto se conoce como expresión variable, lo que implica que el gen defectuoso se manifiesta de manera diferente en las personas afectadas. Los científicos aún no logran entender por qué ocurre esta expresión variable en las personas con Marfan.

Esta variabilidad es llamada "heterogeneidad alélica", y es la responsable de que un mismo gen produzca diferentes mutaciones, y por tanto, variaciones en las manifestaciones clínicas, o incluso dan lugar a cuadros clínicos

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