FACTORES GENETICOS INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

1. RELACIONES GENÉTICAS

Próximo al gen del factor VIII, cerca del extremo del brazo largo del X (Xq28), se encuentra el gen G6PD, que codifica la enzima del mismo nombre; ésta es una enzima de mantenimiento, presente en todas las células, que participa decisivamente en el metabolismo de la glucosa al intervenir en el primer paso del campo metabólico de las hexosas monofosforiladas y que es fundamental en la síntesis de pentosas. No es de extrañar que una enzima tan importante presente muchas mutaciones pero sin que desaparezca totalmente la enzima o su actividad catalítica, la desaparición total es letal. La reacción catalizada por la enzima provee NADPH, que es necesario para la manutención de grupos -SH e indirectamente para la destoxificac1ón de peróxidos.

El gen G6PD es interesante, entre otras razones,  porque  sus  variantes   o  mutaciones  son varios centenares y todas son funcionales o casi totalmente funcionales; es decir que de las 300 variantes de la enzima G6PD muchas son sim pies «polimorfismos" y otras producen  una disminución   relativa   de  la  actividad   enzimática, que en algunas condiciones, como la ingesta de ciertos alimentos o drogas, puede provocar síntomas (anemia), por ejemplo la ingesta de habas (fabismo)  Esto ocurre por la presencia de algunos glucósidos en las habas (como la divicina), que actúan  como tóxicos  en  eritrocitos con  el genotipo mutante de la G6PD, desencadenando una anemia hemolítica aguda. Por otra parte, los estudios de genética de poblaciones han mostrado que ciertas variantes del gen G6PD se mantienen en las poblaciones endémicamente afectadas por paludismo; es decir que hay una típica interacción entre un polimorfismo génico y una enfermedad ampliamente extendida. Se han calculado en 400 millones las personas que presen tan deficiencias relativas de la G6PD, radicadas especialmente  en África  Central, el Mediterráneo, Extremo Oriente y Brasil.

En realidad, este gen tan polimórfico es muy conveniente para el estudio de la variación génica en poblaciones. El gen consta de 13 exones, ocupa unas 18 kb y ha sido secuenciado total­ mente

Como   otros   genes   de  mantenimiento, antes de la iniciación del marco de lectura del gen, hay una región muy cerca en el di nucleótido CpG, que se extiende al primer intrón (isla CpG)  Las  140 mutaciones  comprobadas  del gen G6PD (que son una minoría de las existentes , dado que se conocen 387 variantes de la proteína) son sobre todo trans1ciones  CT, puntuales en una base; no se observó ninguna mutación de cambio del marco de lectura o sin sentido  (estas  mutación es, que  directamente eliminan la proteína total, son letales) Se piensa que la patogenia de las anemias hemolíticas desencadenadas en personas con alelas mutantes  de la  G6PD  se basa en la condición  de mutante condicional del gen G6PD; es decir, sólo ante un medio especial las células presen tan una deficiencia significativa de la enzima que provoca efectos tóxicos. Por consiguiente, se piensa que las mutaciones que llevan al fabismo, o a las anemias hemolíticas por ciertas drogas e infecciones, producen una inestabilidad de la enzima o reducen algo su actividad catalítica.  En células que permanente ente están recambiando sus proteínas, porque mantienen activo todo el sistema de síntesis proteica, un cierto grado de inestabilidad d de la G6PD no produce efectos mayores y pasa inadvertida, pero en los eritrocitos maduros, despojados de la maquinaria de síntesis de proteínas, la G6PD que estaba en el reticulocito se va degradando , cuando las mutaciones la vuelven inestable, y el eritrocito (en sus cuatro meses de vida media) se encuentra  inerme  frente a sustancias  que serían rápidamente eliminadas en otros tipos celulares. La gran cantidad de polimorfismos y de mutaciones que sólo disminuyen ligera mente la actividad de la enzima, hacen que sus efectos sólo sean visibles en los eritrocitos y bajo ciertas condiciones. Por otra parte, la asociación entre las variantes B, A (entre otras) y el paludismo se debe a que los eritrocitos con deficiencias ligeras de G6PD presentan un problema  que  el  plasmodio  del  paludismo  no puede resolver fácilmente, que es adaptarse a invadir y parasitar  dos tipos de eritrocitos en las mujeres heterocigotos para estas variantes de G6PD· debido a la ionización al azar de uno de los cromosomas X, la mujer es un mosaico con dos tipos celulares, y en los eritrocitos presenta dos poblaciones, la de eritrocitos con G6PD estable (y nivel normal) y la de eritrocitos con G6PD inestable y niveles muy disminuidos. Esta heterogeneidad confiere a las mujeres (que a su vez conservan el patrimonio   génico en la población) un grado de resistencia al parásito que hace favorable la persistencia del gen mutado.

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