Farmacología y tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Farmacología y tratamiento de la enfermedad de Parkinson

El tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson es, hasta ahora, de tipo sintomático y no causal. El arsenal terapéutico no modifica, aparentemente, la evolución natural de la enfermedad, pero provee un alivio sintomático significativo que permite una calidad de vida aceptable y adecuada,  lo cual ha significado una modificación en la expectativa de vida.

Birkmayer, y luego Barbeau (1961), postulan el uso de precursores de Dopamina (DA), como la L-dopa, en el tratamiento de la afección. Es Cotzias (1967) quien, con el empleo de dosis más elevadas, confirma la efectividad de dicho enfoque de forma definitiva.

La L-dopa, asociada a inhibidores de la dopa-decarboxilasa periférica, constituye sin lugar a dudas el fármaco más efectivo para el alivio de la sintomatología parkinsoniana. Sin embargo, su uso prolongado provoca una serie de modificaciones en la respuesta terapéutica (fluctuaciones en el rendimiento, reducción en la respuesta, disminución del margen terapéutico y diquinesias), que junto con los efectos colaterales gastrointestinales y psiquiátricos son las limitaciones más importantes para su uso.

La búsqueda de alternativas terapéuticas en años más recientes ha resultado en la síntesis de agonistas DA derivados del ergot y otros no ergot (algunos aún en etapa experimental) que por sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas tienen una menor incidencia que algunos de los fenómenos antes mencionados y otros fármacos que ocupan un lugar secundario en el arsenal terapéutico de la enfermedad de Parkinson.

Las limitaciones existentes en el tratamiento, algunas de ellas inducidas por el uso crónico de fármacos altamente activos como la L-dopa/inhibidores de la dopa decarboxilasa, hacen necesario un planteo adecuado de la estrategia terapéutica a seguir, incluyendo la conveniencia de postergar o no el inicio del tratamiento.

*Aquellos que abogan por el inicio tardío de la terapéutica con L-dopa optan por fármacos menos activos, como los anticolinérgicos o la amantadina, para manejar sintomáticamente al paciente hasta tanto sea necesario recurrir a drogas más efectivas.

Una opción válida, sobre todo en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad o con signología leve o moderada, es el empleo de agonistas DA que, por su diferente mecanismo de acción y vida media más prolongada que la L-dopa, no inducen (o lo hacen en menor medida) fluctuaciones o disquinesias. Sin embargo, su elevado costo, la necesidad de utilizar dosis altas para alcanzar efectos comparables a los de la L-dopa, algunos efectos colaterales que aparecen más a menudo con su uso (hipotensión ortostática, trastornos psiquiátricos) y una declinación en su eficacia más allá de los dos años, restringen en cierta medida su uso amplio.

Otra alternativa que se ha postulado recientemente es el uso, desde el comienzo, de la asociación de Ldopa/IDDC con agonistas DA en dosis menores que las que se emplean cuando son administradas separadamente. Esto permitiría aprovechar las ventajas de cada una de ellas y minimizar sus inconvenientes al mismo tiempo.

La clasificación más adecuada de los fármacos antiparkinsonianos es la siguiente:

I. L-dopa asociada a Inhibidores de la Dopa Decarboxilasa periférica (IDDC)
II. Agonistas dopaminérgicos
III. Inhibidores de la monoaminoxidasa B (IMAO B)
IV. Inhibidores de la Catecol-O-Metil-Transferasa (COMT)
V. Anticolinérgicos
VI. Clorhidrato de amantadina
VII. Fármacos de empleo asociado

VIII. Vacaciones de medicación

Se analizarán separadamente sus efectos, mecanismos de acción e indicaciones:

I. Levodopa (L-Dopa / IDDC)

La L-dopa (L-3, 4-dihidroxifenilalanina) es un aminoácido aromático precursor de la dopamina utilizado por vía oral, asociado a inhibidores de la L-aminoácido aromático-decarboxilasa (IDDC) para evitar su degradación periférica, con la concomitante reducción de los efectos colaterales provocados por su transformación sistémica a dopamina (náuseas y vómitos, arritmias cardíacas, etc.). Asimismo, al evitar su degradación periférica, se logran niveles plasmáticos de L-dopa que pueden llegar al cerebro, puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Metabolismo

La metabolización de la L-dopa se cumple por cuatro vías principales:

a) Decarboxilación
b) O-metilación
c)Transaminación
d)Oxidación

El principal camino metabólico de la L-dopa es la decarboxilación por parte de la L-aminoácido aromático-decarboxilasa enzima que se encuentra universalmente distribuida en los tejidos; el intestino, el hígado y los riñones son los sitios más importantes de decarboxilación. Debido a este factor, la L-dopa se administra actualmente combinada con inhibidores periféricos de la dopa decarboxilasa, como la carbidopa y la benzerazida.

Estas sustancias no atraviesan la barrera hematoencefálica, de manera que sólo actúan evitando la degradación periférica de la L-dopa.

El 69 % de los metabolitos urinarios corresponden a la dopamina, al ácido homovanílico (HVA) y al ácido dihidroxifenilacético (DOPAC). Menos del 5 % es hidroxilada a noradrenalina y luego metabolizada a ácido vanilmandélico (VMA). Alrededor de un 10 % de la L-dopa administrada es transformada a 3-O-metildopa por acción de la COMT (catecol-metiltransferasa). La 3-O-metildopa tiene una vida media plasmática de 15 horas, lo que causa una acumulación de este metabolito durante el tratamiento crónico.

La transaminación y la oxidación como pasos metabólicos adicionales no son de gran significación. La tirosina-aminotransferasa puede utilizar a la Ldopa como sustrato; los productos terminales de esta vía que se eliminan por la orina son el vanilpiruvato, vanillactato y el ácido 2,4,5-trihidroxifenilacético. Se supone que una parte mínima de la L-dopa administrada puede ser oxidada a melanina, y la aparición de cisteinildopa en la orina de pacientes parkinsonianos sugiere la existencia de un proceso de oxidación con un intermediario de tipo dopaquinona.

Farmacocinética

Algunos aspectos farmacocinéticos relacionados con la absorción, biodisponibilidad, transporte y distribución de la L-dopa tienen gran relevancia en el manejo terapéutico. La L-dopa no es absorbida en el nivel gástrico, sino en la primera porción del intestino delgado, pero factores tales como el tiempo de vaciamiento gástrico pueden entorpecer o retrasar su absorción. Varios factores pueden determinar la mayor lentitud del vaciamiento gástrico: excesiva secreción ácida, administración concomitante con comidas copiosas, uso de anticolinérgicos o antidepresivos tricíclicos y transformación de la L-dopa a dopamina por la decarboxilasa periférica.

La absorción en la parte proximal del intestino delgado se hace por un sistema de transporte saturable, sodio-independiente, común a los aminoácidos aromáticos o ramificados, denominado sistema "L" (leucina). El hecho de que este sistema de transporte a través de membranas se comparta con otros aminoácidos lo transforma en un mecanismo potencial de competición. Los aminoácidos de la dieta son una fuente habitual de sustratos competitivos; en algunos casos es recomendable una dieta pobre en proteínas para disminuir este factor limitante de la absorción. Las modificaciones en el flujo mesentérico pueden variar el grado de absorción de la Ldopa del intestino al plasma. Así, el ejercicio intenso, por su efecto de redistribución del flujo sanguíneo hacia el tejido muscular, puede disminuir la absorción de la L-dopa.

Puesto que la presencia en el intestino y en el hígado de decarboxilasa constituye una verdadera barrera a la llegada de la L-dopa hacia el plasma, su empleo asociado a inhibidores (IDDC) ha incrementado notablemente su biodisponibilidad. Casi la totalidad de la L-dopa administrada se absorbe en el intestino; sólo el 2 % se elimina con la materia fecal. Si se la administra con IDDC, casi el 90 % llega intacta a la circulación; la Ldopa circula libremente, sin unirse a las proteínas plasmáticas.

El cruce de la barrera hematoencefálica (BHE) se realiza por un sistema de difusión facilitada, esteroespecífico y saturable. El valor de la constante de transporte Kt en este nivel es similar a la concentración plasmática de aminoácidos. En todo momento se establece una competición entre los distintos sustratos para su transporte, por lo que la penetración de la L-dopa a través de la barrera hematoencefálica refleja no sólo la concentración plasmática de esta última, sino la de otros aminoácidos que utilizan el mismo sistema de transporte. Por lo tanto, los aminoácidos de la dieta compiten tanto en el pasaje del intestino al plasma como a través de la BHE. Este hecho ha sido clínicamente demostrado en humanos

Un hecho farmacocinético a tener en cuenta para explicar algunas de las fallas en la respuesta terapéutica es el que ocurre con la 3-O-metildopa. Este metabolito tiene una vida media prolongada, por lo que tiende a acumularse en el plasma en concentraciones que habitualmente exceden las de la L-dopa. Su afinidad por el sistema de transporte es mayor que la de L-dopa, compitiendo con ésta en su pasaje a través de la BHE. En general, pacientes con una pobre respuesta a la Ldopa, en tratamientos crónicos, tienen concentraciones plasmáticas elevadas de 3-O-metildopa. Asimismo hay que tener en cuenta que la persistencia en el tiempo de niveles adecuados de levodopa en plasma no sólo dependen de la decarboxilación periférica de la misma sino de la transformación en 3-O-metildopa por la COMT.

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