Gluconeogenesis

GLUCONEOGÉNESIS

• Es la ruta metabólica por la que se sintetiza glucosa a partir de precursores que no son carbohidratos: – Lactato (formado en músculo). – Glicerol (proveniente de la degradación de triglicéridos). – Aminoácidos a excepción de leucina y lisina (provenientes de la dieta o de degradación de proteínas en músculo). En animales los ácidos grasos provenientes de la degradación de triglicéridos no pueden producir glucosa porque el acetil CoA no puede ser convertido en piruvato. Las plantas poseen una ruta metabólica (ciclo del glioxilato) que les permite sintetizar glucosa a partir de ácidos grasos. La ruta a partir de PEP se lleva a cabo en el citosol, al igual que la glucólisis.

Rosario A. Muñoz Clares

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NECESIDAD DE LA GLUCONEOGÉNESIS

• Las células del cerebro y los eritrocitos dependen casi exclusivamente de glucosa como fuente de energía. • Las reservas de glucosa en forma de glucógeno en el hígado sólo bastan para unas horas de ayuno. • Durante el ayuno o periodos de ejercicio intenso la mayor parte de las necesidades de glucosa del organismo se cubren por la gluconeogénesis.

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS

• Incorporación de los sustratos gluconeogénicos: glicerol a nivel de dihidroxiacetona fosfato. algunos aminoácidos a nivel de oxaloacetato. lactato y algunos aminoácidos a nivel de piruvato. • Las enzimas en rojo son las diferentes a las de la glucólisis.

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE LACTATO Y AMINOÁCIDOS

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS A PARTIR DE GLICEROL

Rosario A. Muñoz Clares

GLUCONEOGÉNESIS

• Las tres reacciones irreversibles de la glucólisis se llevan a cabo en forma inversa en la gluconeogénesis en los siguientes pasos:

– Fosfoenolpiruvato (PEP) se forma a partir de piruvato en dos reacciones catalizadas por la piruvato cinasa (PK) y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK). – Fructosa 6, fosfato se forma a partir de fructosa 1,6-bisfosfato por la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa). – Glucosa se forma a partir de glucosa 6-fosfato por la glucosa 6-fosfatasa (G6Pasa). Esta enzima es una proteína integral de la membrana del retículo endoplásmico y sólo existe en hígado y riñón.

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIONES DE LA GLUCONEOGÉNESIS

Rosario A. Muñoz Clares

BIOTINA

• La piruvato carboxilasa poseee un grupo prostético, la biotina, que es un transportador de CO2 activado en las reacciones de carboxilación. • La biotina es un nutriente esencial en humanos, pero no se presentan normalmente deficiencias porque es abundante en la dieta y la sintetizan las bacterias del tracto intestinal. • Una deficiencia en biotina se produce por la ingesta de huevos crudos, porque la clara de huevo contiene una proteína, avidina, que se une muy fuertemente a la biotina.

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

• La reacción ocurre en dos pasos que tienen lugar en sitios activos alejados uno del otro. – 1. Carboxilación de biotina a expensas de bicarbonato y ATP. Ocurre en dos pasos:

• El ATP transfiere su grupo fosfato al bicarbonato para formar un carboxifosfato que produce CO2 libre. • El CO2 carboxila a la biotina.

– 2. Transferencia del grupo carboxilo de la carboxibiotina al piruvato (tres carbonos) para formar oxaloacetato (cuatro carbonos).

Rosario A. Muñoz Clares

REACCIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

CO2 activado

• El largo brazo de la biotina permite llevar al CO2 desde el sitio de carboxilación de la biotina hasta el sitio de carboxilación del piruvato.

Lisina

Rosario A. Muñoz Clares

REGULACIÓN DE LA PIRUVATO CARBOXILASA

• La piruvato carboxilasa es activada por acetil CoA (la biotina no se carboxila si no está unido acetil CoA a la enzima).

Rosario A. Muñoz Clares

DESTINOS DEL OXALOACETATO

• • El oxaloacetato (OAA) es un intermediario tanto de la gluconeogénesis como del ciclo del ácido cítrico. Un aumento en la [acetil CoA] indica que éste no está siendo usado en el ciclo del ácido cítrico a la misma velocidad a la que se está produciendo, ya sea porque

– el ciclo está inhibido por un exceso de ATP y/o NADH, o – porque su velocidad ha disminuido por un descenso en los niveles de sus intermediarios, debido a que éstos hayan sido usados en biosíntesis.

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Cualquiera que sea la causa, un aumento en la [acetil CoA] indica la necesidad de más oxaloacetato, ya sea para

– aprovechar el exceso de energía y sintetizar glucosa mediante la gluconeogénesis, o – abastecer al ciclo del ácido cítrico de un intermediario y así incrementar su velocidad de flujo y producir energía a partir del acetil CoA.

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A esta función de relleno de los intermediarios del ciclo del ácido cítrico se le conoce como función anaplerótica. Por tanto, si hay exceso de ATP y NADH el oxaloacetato se va a gluconeogénesis.

Rosario A. Muñoz Clares

TRANSPORTE DEL OXALOACETATO

• • La reacción de la piruvato carboxilasa ocurre en la mitocondria, mientras que la PEPCK puede ser mitocondrial o citosólica. Si PEPCK es mitocondrial, el PEP formado es transportado al citosol por proteínas transportadoras específicas, para que se incorpore a la gluconeogénesis. Si PEPCK es citosólica, el OAA que va a entrar a la gluconeogénesis ha de ser transportado al citosol para ser convertido en PEP. Puesto que no existen transportadores para el OAA, éste se transporta en forma de aspartato o malato mediante dos vías diferentes: la de la aspartato transaminasa y la de la malato deshidrogenasa.

Rosario A. Muñoz

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