Inflamasoma: un objetivo prometedor en el ictus isquémico

NLRP3 inflamasoma: un objetivo prometedor en el ictus isquémico

Abstracto

Antecedentes. Recientemente, varios estudios han demostrado que la NLRP3 inflammasomA participa en la detección de daño celular y mediación de respuestas inflamatorias a la lesión del tejido aséptico después de la isquemia cerebral. Más importante aún, el bloqueo o la inhibición del inflammasoma de NLRP3 a múltiples niveles, tales como su expresión, ensamblaje y actividad, pueden ofrecer una promesa sustancial para salvar el deterioro neurológico durante el ictus isquémico. Sin embargo, los mecanismos específicos sobre la contribución de NLRP3 al daño neurovascular aún quedan por establecer.

Materiales y métodos. En este artículo, vamos a revisar la estructura molecular, expresión y montaje de NLRP3 inflammasome, e ilustrar sus posibles funciones y efectos en el accidente cerebrovascular isquémico. Además, vamos a especular su actividad y mecanismo en la patogénesis de accidente cerebrovascular, y presentar los recientes avances y desafíos en potenciales terapias dirigidas a NLRP3 inflammasome.

Resultados y conclusiones. La creciente evidencia ha demostrado que NLRP3 inflammasome desempeña un papel prominente en la patogénesis y la progresión del accidente cerebrovascular isquémico, lo que indica la mayor posibilidad de objetivo NLRP3 inflammasome en la terapia de accidente cerebrovascular futuro. Sin embargo, muchos aspectos de la biología de NLRP3 inflammasome a accidente cerebrovascular todavía no están bien definidos o incluso completamente desconocido. A medida que aumenta la percepción mecanicista de los inflammasomas de NLRP3, se espera que las oportunidades para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con accidente cerebrovascular isquémico aumenten proporcionalmente.

Introducción

El accidente cerebrovascular es considerado como la primera causa de muerte en todo el mundo y una causa importante de incapacidad permanente. Sin embargo, el mecanismo subyacente todavía es poco entendido. Se ha reconocido que la respuesta inmune innata a la inflamación postisquémica desempeñó un papel fundamental en la patogénesis del ictus isquémico. Recientemente, se ha descubierto una nueva vía de señalización de inflammasoma y el inflammasoma de NLRP3 puede actuar como el mediador clave en la detección del daño celular y la mediación de las respuestas inflamatorias después del accidente cerebrovascular. Más importante aún, la inhibición de NLRP3 podría prevenir considerablemente las neuronas de muerte celular y atenuar la lesión de isquemia / reperfusión (I / R) en condiciones isquémicas in vivo e in vitro. Aquí, vamos a revisar la estructura, la distribución y la activación de NLRP3 inflammasome, especular sus posibles funciones en la patogénesis de accidente cerebrovascular, y presentar los recientes avances y desafíos en potenciales terapias dirigidas NLRP3 inflammasome en accidente cerebrovascular isquémico.

Inflammasomas: plataforma para respuestas inmunes

El sistema inmune innato está involucrado en respuestas inmunes para resolver infecciones y reparar tejidos dañados, lo cual podría ser desencadenado por el reconocimiento de receptores de reconocimiento de patrones codificados en línea germinal (PRR) con patrones patógenos y asociados a peligros (PAMPs y DAMPs). Los PAMP son motivos cargados por patógenos, tales como la endotoxina bacteriana, y los DAMP son comúnmente moléculas endógenas liberadas por tejidos de necrosis. La activación de PRR por PAMPs o DAMPs inicia cascadas de señalización aguas abajo y modula diversas respuestas inmunes. Se ha distinguido una variedad de PRR que incluyen miembros de receptores Toll-like (TLR) y lectinas de tipo C (CTL), que pueden detectar una amplia gama de PAMPs o DAMPs e inducen una cascada de señalización que conduce a una síntesis mejorada de citoquinas inflamatorias. Distintos de los descritos anteriormente, se reconocen recientemente algunos nuevos subconjuntos de PRR tales como los receptores de tipo oligómero de unión a nucleótidos (NOD) o los ausentes en receptores similares a melanoma 2 (AIM2). Pueden detectar componentes microbianos, señales endógenas de daño y resultar en el montaje de una plataforma multiproteína citosólica denominada inflammasoma. Se han identificado muchos inflammasomas y cada uno de ellos lleva el nombre de la proteína que forma la plataforma. La mayoría de ellos se forman con uno o dos miembros de la familia NLR, mientras que hay algunas proteínas no NLR incluyendo AIM 2 y el gen 1 inducible por ácido retinoico (RIG-I) que también pueden formar inflammasomas. La activación de Inflammasome es una nueva señalización inflamatoria y tiene un papel crucial en la activación innata del sistema inmune. Estudios recientes de modelos de ratón y estudios de asociación en todo el genoma han revelado que los inflammasomas están implicados en la patogénesis de muchas enfermedades inflamatorias diferentes. Como subconjunto de PRRs, los NLRs están compuestos de un dominio tripartito que incluye un dominio C-terminal rico en leucina (LRRs), un dominio NOD intermedio (también llamado dominio NACHT) y un dominio efector N-terminal variable. Se supone que el dominio LRR interactúa con el ligando putativo y media la autorregulación de estas proteínas. El dominio NACHT está habitualmente flanqueado en el dominio N-terminal por dominio de pirina (PYD) o dominio de reclutamiento de caspasas (CARD), que luego se une con ribonucleótidos y modula el conjunto de auto-oligomerización e inflammasoma. Se plantea la hipótesis de que el dominio N-terminal desempeña un papel en las interacciones homotípicas proteína-proteína con los efectores de señalización aguas abajo. Al detectar ciertos estímulos, los NLRs relevantes pueden oligomerizar y reclutar el zimógeno inactivo procaspase-1, que luego se cliva en caspasa-1 activa. La caspasa-1 activa es una proteasa dependiente de cisteína que puede desencadenar la maduración de citoquinas proinflamatorias tales como la interleucina-1b (IL-1b) y la IL-18 para implicarse en defensas inmunitarias innatas y adquiridas. De estos inflammasomas detectados hasta la fecha, el mejor caracterizado, y más fuertemente asociado con la inflamación estéril, se forma por NLR pyrin dominio que contiene 3 (NLRP3). NLRP3 inflammasome se ha informado de estar involucrado en la patogénesis de muchas enfermedades, incluyendo las enfermedades neurodegenerativas, la aterosclerosis, la diabetes y las lesiones miocárdicas / cerebrales I / R.

NLRP3 inflammasome: estructura, montaje y activación

El NLRP3, también conocido como Nalp3 o criopirina, está codificado por el gen del síndrome autoinflamatorio inducido por el frío (CIAS-1) y expresado abundantemente en el cerebro y en las células inmunes. Hasta ahora, se ha elucidado bien que la activación y posterior oligomerización de la NLRP3 conducen a la iniciación de NLRP3 inflammasome formación. Bajo condiciones celulares sanas, NLRP3 se auto-reprime debido a una interacción entre el dominio NACHT y LRRs. Tras la detección del estrés celular, NLRP3 se oligomeriza a través de interacciones homotípicas entre los dominios NACHT. El PYD de NLRP3 se expone luego a interactuar con el adaptador de apoptosis asociado a las partículas de proteínas que contienen una tarjeta (ASC). ASC se compone de los dos dominios, PYD y CARD, que actúa como un adaptador molécula no sólo en la inflamación, sino también en la apoptosis. Después de unir NLRP3 a través de su propio PYD, ASC a su vez recluta procaspase-1 a través de CARD / CARD interacción. Finalmente, la agrupación de procaspasa-1 permite la autoclavadura y la formación de la caspasa-1 activa, que media la liberación de las citoquinas biológicamente activas maduras tales como IL-1b e IL-18 para comprometerse en defensa inmune. Además, la caspasa-1 también inicia un nuevo modo inflamatorio de muerte celular denominado piropsia que es diferente de la apoptosis morfológicamente. Presenta inflamación citoplasmática y ruptura temprana de la membrana plasmática, que liberará DAMPs para inducir más inflamación y también es importante en muchas enfermedades inmunes. Sin embargo, la vía de la inducción caspasa-1 aún es necesario para ser más dilucidado. Hasta la fecha, el mecanismo exacto y los estímulos celulares que conducen a la activación del inflammasoma de NLRP3 son poco conocidos. Hay evidencia emergente para implicar que NLRP3 puede ser activado por una serie de señales de peligro. Estos incluyen patógenos completos, PAMPs, moléculas asociadas a patógenos (tales como lipopolisacárido (LPS), irritantes ambientales y DAMPs (tales como ATP extracelular y fibrilas amiloide-b). Se ha propuesto que tres modelos principales para NLRP3 inflammasome La activación es favorecida: salida de K + fuera de la célula, generación de especies mitocondriales de oxígeno reactivo (ROS) y liberación de catepsinas después de la desestabilización lisosomal. El primer modelo propone que el receptor NLRP3 puede ser activado por una disminución de los niveles de K + (\ 90 mM) en el citoplasma, a través de canales iónicos endógenos o toxinas bacterianas que forman poros. Un modelo alternativo sugiere que ROS, evolutivamente conservadas señales de peligro mitocondrial, puede estar conectado con tiorredoxina interactuar proteína (TXNIP) para inducir NLRP3 inflammasome activación. Todos los agonistas conocidos de NLRP3 pueden desencadenar la producción de ROS, y los inhibidores o eliminadores de ROS pueden suprimir la activación del inflammasoma. Además, se ha informado de que la generación de ROS está frecuentemente acompañada de eflujo de K +, que podría mediar en enfermedades inflamatorias focales o sistémicas. El tercer modelo demuestra que NLRP3 inflammasome puede ser activado por catepsinas liberadas en el citoplasma debido a la disrupción de la membrana lisosomal, que es inducida por la estructura cristalina o en partículas. En este modelo se observó un papel para la proteasa lisosómica catepsina B, en la activación del ligando de NLRP3. Más importante aún, Shimada et al. Sugirió que estos tres modelos fueron integrados y asociados con la producción de ADN mitocondrial oxidado, que podría actuar como una señal de peligro y activar el inflammasome NLRP3 cuando se liberan en el citosol. Sin embargo, ninguno de estos modelos principales son inducidos por todos los agonistas de NLRP3; El mecanismo preciso de la activación de NLRP3 sigue siendo elusivo.

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