Inhibidores de las JAK

Inhibidores de las JAK

En todos los procesos celulares una molécula necesita interaccionar con su receptor de membrana para desencadenar una serie de señales intracelulares las cuales activarán genes que codifican las proteínas claves para que las células puedan ejercer su función. Dentro de estas vías se encuentra la vía de las Janus Quinasas o JAKs (JAK1, JAK2, JAK3 y tirosina quinasa 2 TYK2), las cuales participan como mediadoras en la señalización intracelular promovida por la unión de las interleucinas (IL), IL-2, IL-4, IL-7, IL-8, IL-9, entre otras, a sus respectivos receptores. Estas enzimas participan en la fosorilacion de los transductores de señal y activadores de transcripción (STAT) en cuanto a la dimerización y translocación de complejos al núcleo celular para inducir la transcripción de ADN de genes específicos.

De estas, la JAK3 ha recibido mucha atención últimamente, ya que su expresión, hasta lo que se conoce, solo esta presente en las células hematopoyéticas y, además, participa en la señalización del receptor de varias interleucinas, como la IL-2, IL-4, IL-7, entre otras. Otra razón por la que recibe mucha atención es porque es de suma importancia en el desarrollo y función de linfocitos T, linfocitos B, células Natural Killer y en el desarrollo de la respuesta Th1, Th17 y Th2.

En los últimos años se ha conocido la participación de diversas interleucinas en el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Debido a esto, viéndose que la vía de las JAKs está involucrada en los mecanismos de señalización de varias interleucinas, se ha despertado un interés en los científicos en utilizar dicha vía como blanco terapéutico. Desde el 2007 se han desarrollado diversas sustancias o medicamentos  inhibidores de las JAK1 Y JAK2 para el tratamiento de diversas enfermedades. La JAK3, hoy en día, representa un blanco terapéutico importante en diversas enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, entre otras. Estos nuevos enfoques se apoyan en el bloqueo de transducción de señales inducida por citoquinas inflamatorias.

Dicho esto, podría definirse un inhibidor de las JAKs como un medicamento que inhibe la actividad de una o varias quinasas de la familia de las Janus quinasas, bloqueando la señalización de interleucinas, lo que provoca la obstrucción de la vía de señalización STAT, la cual modula la transcripción de genes en la célula. Dichos inhibidores se están estudiando y algunos ya se han aprobado, para tratar varias enfermedades autoinmunes e incluso cáncer. Como ejemplo, el INCB028050, inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2, ha sido utilizado en modelos de artritis en ratas y ratones con resultados prometedores. También se han mostrado resultados similares con CEP-33779 en 2 modelos de ratones con artritis reumatoide. Por otro lado, en humanos, se ha ensayado con Tofacitinib (CP-690,550), inhibidor de la JAK1 y JAK3, que combinado con Metotrexate muestran mejoría significativa de la AR, desde la duodécima semana de tratamiento. Tofacitinib fue el primer Inhibidor JAK en ser ensayado en humanos, con un potente efecto en la JAK3 Y JAK1, con menor efecto en la JAK2 y TYK2.

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