La Diabetes Mellitus Tipo 2

Introducción

La Diabetes Mellitus Tipo 2 (DT2) pertenece a un grupo de alteraciones metabólicas de carácter heterogéneo con grado variable de predisposición hereditaria y participación de diversos factores ambientales. La DT2 se caracteriza por hiperglucemia persistente debido a la resistencia a la acción de la insulina o por la deficiencia en la producción de la misma, afectando el metabolismo de los carbohidratos, proteínas y grasas. La DT2 tiene un origen complejo y multifactorial, asociándose principalmente con obesidad, concentración elevada de triacilgliceroles, baja concentración de colesterol-HDL y resistencia a la acción de la insulina. La participación de factores genéticos relacionados con la susceptibilidad a padecer la DT2, se asocian fuertemente cuando existen antecedentes heredofamiliares de diabetes. La diabetes tipo 2 o Diabetes No Insulino Dependiente (DNID) constituye un grave problema de salud pública en cualquier población del país. Su frecuencia es cada día más elevada y las complicaciones en sujetos mayores de 50 años van en aumento. La diabetes tipo 2 es una patología poligénica o multifactorial en la   cual participan varios genes de susceptibilidad, que interactúan en forma compleja y permanente con factores de índole ambiental [1].

Actualmente con la aplicación de distintas estrategias de mapeo genómico se han identificado nuevos genes de susceptibilidad para el desarrollo de la DT2. La mayoría de estos genes no tienen una función conocida o la función que se conoce hasta el momento no se relaciona directamente con la alteración en el metabolismo de carbohidratos. Entre los genes más importantes identificados a la fecha están el gen de la calpaina-10, el gen TCFL2, CDKAL1, PPARGC1A, UCP-1, IRS-1, SUR1, IGF2BP2, CDNKN2A/B, y el gen del transportador de zinc SLC30A8 [2].

Una de las claves para entender la causa de la enfermedad es el análisis de aquellos genes con una marca genética específica (alelo polimórfico) que se presente con mayor frecuencia en pacientes que controlados, ya que una asociación significativa de este tipo facilita la detección de personas con mayor riesgo para desarrollar la enfermedad. El progreso en la identificación de mutaciones ha derivado en el estudio de los llamados genes candidatos. En la diabetes es indispensable la acción de la insulina, los genes que la codifican y sus receptores. [3].

Uno de los genes más promisorios y cuestionados de asociación es el gen de la CAPN10 localizado dentro de la región NIDDM1. Este es el primer gen localizado por posicionamiento clonal estudiado en 170 familias, postulándose como candidato para conferir mayor susceptibilidad a diabetes tipo 2 en mexicanos [4]. El gen CAPN10, en la actualidad es uno de los pocos genes que parece estar asociado no sólo al riesgo de padecerla, sino también a la causalidad de la DM2, al demostrarse que es una parte importante del sistema de secreción de la insulina [5].

El primer locus de susceptibilidad de CAPN10 fue descrito en la comunidad México- Americana de Starr County, Texas, con varios polimorfismos asociados como riesgo a padecer diabetes. Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios denominados SNP-43, INS/DEL19 y SNP-63. De acuerdo con el primer reporte, la variación en el gen CAPN10 conocida como SNP-43 (UCSNP-43, G→A), incrementa un 14% el riesgo atribuible para desarrollar DM2 en población mexicana. Sin embargo, otros estudios no apoyan esta observación original [4].

La morbo-mortalidad y la incapacidad laboral temprana generada por la DT2 es la causa más importante de demanda de atención médica. El costo médico en Servicios de Salud por complicaciones en pacientes con DT2 es uno de los más altos. En el Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), el costo de atención de los pacientes con DT2 en el año 2000 fue de 552 millones de pesos, de los cuales el 47% del total se aplicó en costos directos y 23% en el tratamiento de la insuficiencia renal por nefropatía diabética [1].

La DT2 es un problema prioritario de salud en México relacionado con el cambio del estilo de vida y los factores genéticos que contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. Es importante resaltar que los mexicanos tenemos alto riesgo para el desarrollo de la DT2. Las consecuencias son evidentes ya que la diabetes es ahora una de las principales causas de muerte en el país. En este sentido aún se desconoce la alteración de los mecanismos involucrados y su relación con los genes correspondientes, por lo que es conveniente estudiar la actividad transcripcional del órgano afectado (músculo, tejido adiposo) en pacientes con diabetes tipo 2 con diversas condiciones. Este enfoque ayudaría a comprender el complejo proceso de resistencia periférica a la insulina y la susceptibilidad genética de la población mexicana, sobre todo la estrecha relación con el gen Calpaina 10 [3].

Antecedentes

La diabetes es una enfermedad sistémica, crónico-degenerativa, con grados variables de predisposición hereditaria, ya que en su desarrollo participan diferentes combinaciones de genes junto con factores ambientales. Una de las claves para entender la causa de la enfermedad es el análisis de loci de susceptibilidad, es decir, aquellos genes con una marca genética específica (alelo polimórfico) que se presenten con mayor frecuencia en pacientes que en controles, ya que una asociación significativa de este tipo facilita la detección de personas con mayor riesgo para desarrollar la enfermedad. El progreso en la identificación de mutaciones han derivado en el estudio de los llamados genes candidatos, y como en la diabetes es obvia la importancia de la acción de la insulina, los genes que  la codifican, así como los de sus receptores, son los que se investigan intensamente; ejemplo de ello es el gen Calpaína-10 (CAPN10) que codifica para una proteasa cisteínica no lisosómica que se expresa en diversos tejidos, incluyendo el músculo esquelético, hígado y páncreas. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 2 (2q37.3). En el intrón 3 de la calpaína-10 se encontró el genotipo UCSNP-43 con el polimorfismo de G/A, que puede ser un marcador asociado con la presencia de diabetes tipo 2 en pacientes mexicanos; al parecer, este polimorfismo está relacionado con la disminución de los mensajeros que inducen la formación de calpaína-10 en el músculo y con resistencia a la insulina. Aunque todavía es prematuro, las evidencias sugieren que es uno de los genes más promisorios y cuestionados, además es el primer gen postulado como candidato para conferir mayor susceptibilidad a diabetes tipo 2 en México [3].

Los polimorfismos más relevantes son las variantes en los sitios denominados SNP- 43, INS/DEL19 y SNP-63. La variación en el gen CAPN10 conocida como SNP-43 (UCSNP-43, G→A), incrementa un 14% el riesgo atribuible para desarrollar DM2 en la población mexicana [4].

Por lo anteriormente expuesto, es que se han realizado diversas investigaciones sobre cómo el gen CAPN10 se asocia a DM2, prueba de ello es un estudio realizado en Cd. Juárez, México, donde se seleccionaron 107 participantes: 43 diabéticos tipo 2 y 64 no diabéticos sin antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2 en el primer grado. La genotipificación de SNP-19 se realizó utilizando linfocitos de sangre periférica de ADN, reacciones en cadena de la polimerasa (PCR), y el análisis electroforético en gel de agarosa. Lo anterior permitió identificar las diferencias genotípicas entre los casos y de control con mayor frecuencia del genotipo homocigoto 3R SNP- de 19 en el grupo de casos (0,418) en comparación con el grupo control (0.265). Además, se observó una asociación entre el genotipo 2R / 3R con elevado peso, índice de masa corporal y cintura y cadera, pero sólo en el grupo de diabéticos (p = <0,05). Los hallazgos de este estudio sugieren que los SNP-19 en CAPN10 puede participar en el desarrollo de la DM tipo 2 en la población estudiada [6].

En la Cd. de México, se analizaron 134 pacientes con diabetes tipo 2 y 114 sujetos con niveles de glucosa en sangre en ayunas normal. Se encontró una diferencia significativa en las frecuencias alélicas y genotípicas SNP-44 entre el tipo 2 pacientes diabéticos y no diabéticos. El alelo raro al SNP-44 se asoció con un mayor riesgo de diabetes tipo 2 (odds ratio (OR) = 2.72, 95% intervalo de confianza (IC) = 1,16 a 6,35; p = 0,017). SNP-110, que se encuentra en perfecto desequilibrio de ligamiento con SNP-44, también se asoció con la diabetes tipo 2. El SNP-43, Indel-19, y SNP-63 haplogenotype 112/121 asociado con un aumento significativo del riesgo (OR = 2.16; IC del 95% = 1,31-3,57) de la diabetes tipo 2 en los mexicanos. Los resultados sugieren que la variación en CAPN10 afecta el riesgo de diabetes tipo 2 en la población mestiza del centro de México [7].

En Sinaloa, México, se analizaron 200 pacientes con DM2 y 140 controles, ambos residentes de Sinaloa. Para la identificación de los alelos del SNP-19 se aplicó la técnica de PCR clásica, y para los SNP-43 y SNP-63 la PCR en tiempo real. Dicho estudio brindó datos sobre que el alelo 1 (del) se encuentra asociado con DM2 sólo en mujeres (OR=1.52, p=0.04). En lo que respecta al SNP-63, se ha reportado asociación del alelo T con riesgo para DM2. Aunque el haplotipo 122 sólo estuvo presente en el grupo control (p=0.001) lo que nos puede sugerir protección de éste contra DM2 [8].

La asociación de este gen con diabetes tipo 2, ha sido observada incluso en poblaciones asiáticas, ya que para explorar se llevó a cabo un análisis que incluyó 9,353 participantes procedentes de 20 estudios individuales. La relación entre CAPN10 SNP43 y DM2 fue significativa bajo alélica (OR: 1,18 IC del 95%: 1,01 a 1,38; p = 0,03), recesivo (OR: 1,236; IC del 95%: 1,038 a 1,472, P = 0,017),

heterocigotos ( OR: CI 1.261, 95%: 1,053 a 1,512, P = 0,012), y el aditivo (OR: 1,183; IC del 95%: 1,014 a 1,381, P = 0,033) modelos genéticos, pero no bajo dominante (OR: 1.12, IC 95% : 0,78 a 1,62; p = 0,53) o homocigotos (OR: 0,937; IC del  95%: 0,648 a 1,355, P = 0,730) modelos genéticos. CAPN10 SNP43 se asoció significativamente con la susceptibilidad DM2 en las poblaciones de Asia, sobre todo en las poblaciones chinas. Los asiáticos con el alelo G SNP43 del gen CAPN10 pueden tener un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 [11].

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