La Regulación Molecular del Envejecimiento

Introducción

El envejecimiento es un proceso multifactorial que tiene lugar durante la última etapa del ciclo vital y que se caracteriza por la disminución progresiva de la capacidad funcional en todos los tejidos y órganos del cuerpo, y de la consiguiente habilidad de ajustarse a estímulos ambientales. Numerosos trastornos, incluyendo enfermedades neurodegenerativas y algunos tipos de cáncer se manifiestan tarde en la vida. Esta característica común plantea como posibilidad que una disminución en la edad asociada a la actividad de los mecanismos de mantenimiento celular y de los organismos permite la aparición de estas enfermedades en las etapas finales de la vida. En consecuencia, la alteración del envejecimiento lleva la promesa de aprovechar los mecanismos que protegen al organismo joven para prevenir enfermedades en los ancianos. La identificación de las vías de envejecimiento normativo ha permitido el análisis de esta hipótesis y reveló que la alteración del envejecimiento protege a invertebrados y mamíferos de la agregación de proteínas tóxicas vinculadas a la neurodegeneración y al cáncer. En este artículo revisamos el conocimiento actual sobre la regulación del envejecimiento a nivel celular y de los organismos, delinear los enlaces mecánicos entre los trastornos de envejecimiento y de aparición tardía, describir los esfuerzos para desarrollar compuestos que protegen de estas enfermedades mediante la manipulación selectiva envejecimiento, y discutir las direcciones futuras de investigación y las posibles implicaciones terapéuticas de este enfoque.

LA REGULACION DEL ENVEJECIMIENTO

El ciclo vital es una característica específica, definida por una duración potencial máxima entre la concepción y la muerte y una serie de etapas durante las que tienen lugar los procesos ontogenéticos —crecimiento, desarrollo, maduración e involución. Los procesos ontogenéticos, la secuencia en que ocurren y su expresión fenotípica están genéticamente programados y ambientalmente limitados.2 

La expresión de los genes que determinan las características bioquímicas, somáticas y cognitivas que singularizan nuestros ciclo vitales requiere el aporte constante de energía y materia para poder mantener las funciones vitales, además de mecanismos de protección frente a factores ambientales que, como las radiaciones o los productos acumulados del metabolismo celular o de errores de codificación, pueden dañar la estabilidad y alterar la expresión génica. La expresión secuencial y diferencial de un mismo conjunto de genes en ambientes concretos origina el continuo de fenotipos sucesivos que corresponden a un mismo individuo a lo largo de su ciclo vital, es decir, “Somos un ciclo vital”.2

Los factores subyacentes a la progresión del proceso de envejecimiento se han mantenido en un enigma a pesar de un siglo de investigación científica. Las primeras teorías sugieren que los resultados del proceso de envejecimiento de la acumulación de daño en los niveles, celular, de tejidos y moleculares que conducen a un mal funcionamiento del organismo y en última instancia a la muerte inevitable. Se han propuesto varias fuentes potenciales que promueven el daño en el envejecimiento, incluyendo: 1 

• Mutagénesis aleatoria.1
• Especies reactivas de oxígeno (ROS) formadas como resultado de la actividad metabólica, especialmente en la mitocondria.1
• Agresiones ambientales.1

Estas teorías se basaban en la lógica común que el envejecimiento es resultado de alteraciones estocásticas y es por tanto un proceso no controlado, aleatorio.1

Sin embargo, la evidencia más convincente de que el envejecimiento es susceptible de regulación genética fue proporcionada por los estudios realizados en organismos modelo que mostraban claramente que el envejecimiento puede ser alterado por varias manipulaciones metabólicas y genéticas.1

Se ha concluido que los siguientes factores retardan la progresión del envejecimiento y prolongan la vida útil: 1

• La restricción dietética1
• Reducción de la actividad de la insulina/La vía de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina.1
• La inhibición de la quinasa conocida como diana de la rapamicina.1

• La reducción de la actividad de la cadena de transporte electrónico mitocondrial (ETC).1

Restricción Dietética

La capacidad de RD para retardar el envejecimiento planteó la cuestión de si la reducción del consumo de alimentos sólo alivia el daño metabólico asociado o más bien activa programas genéticos que hacen más lenta la progresión del envejecimiento.

Este enigma fue parcialmente resuelto por el descubrimiento de varios componentes del mecanismo que se activa por Reducción Dietética para conferir longevidad. Se encontraron dos factores de transcripción que se requieren para la longevidad a través de RD: PHA-4 / Foxa, que funciona en el intestino, y SKN-1 / Nrf, que actúa en un par específico de neuronas.

Los componentes adicionales de este mecanismo de la longevidad ya han sido identificados, incluido el E3 ubiquitin ligase WWP-1 (16) y la pseudoproteína-neuropéptido PNL-7, el último de los cuales está probablemente involucrado en la señalización neuronal. Estos estudios revelaron que la reducción del consumo de alimentos activa un programa genético complejo que ralentiza el ritmo de envejecimiento, se extiende la vida útil y reduce la prevalencia de los trastornos de aparición tardía entre los animales de edad avanzada.

Reducción de la actividad de la insulina/La vía de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina

La idea de que los genes regulan el envejecimiento ha impulsado la búsqueda de mutantes de larga vida.

Este esfuerzo ha conducido al descubrimiento que, en el nematodo Caenorhabditis elegans, una mutación en el gen de la edad-1, que funciona como un componente de la vía IIS, extiende la vida útil de los gusanos en aproximadamente un 65%

Los investigadores descubrieron que en los gusanos, después de la caída del único receptor de insulina/IGF-1, DAF-2, retrasa el envejecimiento y duplica la esperanza de vida en estos animales.

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