BASES MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO CELULAR.

INTRODUCCIÓN

El ciclo de la vida después del nacimiento comprende el desarrollo del individuo hasta ciertos niveles, posteriormente viene una declinación que culmina con la muerte. A este período de declinación se le llama envejecimiento (Cottliar, A., et al., 2001). El envejecimiento es un proceso irreversible que afecta de forma heterogénea a las células que conforman los seres vivos, las cuales, con el paso del tiempo, se ven sometidas a un deterioro morfofuncional que puede conducirlas a la muerte (Warner et al., 1997). Según apunta una de las teorías más reconocidas sobre el envejecimiento (Kirkwood TB et al., 1991), los seres vivos han sido diseñados para reproducirse y posteriormente extinguirse, puesto que la evolución ha optado por favorecer la reproducción frente a la inmortalidad. De esta forma, una vez traspasado el umbral que deja atrás el período fértil de la vida, los seres vivos, y como tal el hombre, inician un declive progresivo de todas sus funciones y capacidades con el consiguiente deterioro físico e intelectual. El hecho de que, incluso dentro de la misma especie, no todos los individuos envejezcan por igual, pone de manifiesto la existencia de condicionamientos de carácter genético, indudablemente con un fuerte componente ambiental, que marcan las pautas del proceso de senescencia (Rose MR, 1999).

En este sentido, el fenómeno más peculiar es la pérdida paulatina del contenido celular y su sustitución por material conectivo, debido a una disminución del catabolismo celular. El ADN sufre importantes daños debidos a la acción de agentes endógenos y exógenos, disminuyendo la capacidad de reparación del mismo. La maquinaria enzimática diseñada para escindir y reparar los errores presentes en las cadenas de ADN nuclear y mitocondrial va perdiendo su eficacia (Paredes, F., et al., 2002)

Durante el proceso del envejecimiento se producen a nivel celular una serie de cambios morfológicos y fisiológicos.

1. Daño de las membranas celulares, con alteración en la distribución de fosfolípidos y colesterol.

2. Aumento de las uniones covalentes entre las fibras de colágeno (así se disminuye la solubilidad de esta molécula).

3. Aumento del calcio extracelular.

4. Aumento del hierro, del potasio intracelular.

5. Disminución del volumen celular.

6. Disminución de la respiración celular.

7. Disminución de sistemas enzimáticos (fosfatasas ácidas, fosfatasas alcalinas, esterasas).

8. Acumulación de pequeñas gotas de lípidos.

9. Acumulación de lipofucsina (pigmento del envejecimiento celular).

Se hizo una revisión sobre un gran número de teorías para explicar la naturaleza del envejecimiento, que han sido propuestas durante este siglo.

Se han propuesto muchas teorías para explicar el proceso de envejecimiento. Goldstein y colaboradores las han revisado extensamente y finalmente las han dividido en dos grandes categorías: las que afirman que el proceso de envejecimiento sería el resultado de la suma de alteraciones que ocurren de forma aleatoria y se acumulan a lo largo del tiempo (teorías estocásticas), y las que suponen que el envejecimiento estaría predeterminado (teorías no estocásticas) (Goldstein, et al., 1981).

Muchas teorías y clasificaciones han sido propuestas para explicar el envejecimiento humano, pero como una sola no puede explicar todas las observaciones relacionadas con este, se diferencian 2 tipos de teorías:

1. Teorías estocásticas: engloban aquellos fenómenos que comportan una serie de variables aleatorias que hacen que este fenómeno sea producto del azar y deba ser estudiado recurriendo a cálculos probabilísticos. Estas teorías cuentan con la acumulación fortuita de acontecimientos perjudiciales debido a la exposición de factores exógenos adversos.

2. Teorías deterministas: engloban aquellos fenómenos que se describen mediante un número limitado de variables conocidas, que evolucionan exactamente de la misma manera en cada reproducción del fenómeno estudiado, sin recurrir a ningún cálculo probabilístico.

LOS RADICALES LIBRES, UN ENEMIGO INTERNO

Los radicales libres son átomos o moléculas con uno o más electrones sin neutralizar, por lo tanto tienen una tendencia a ceder o aceptar electrones lo cual los hace extremadamente reactivos. Los radicales libres dirigen su poder mutagénico a los ácidos nucleicos, proteínas y lípidos causando lesiones que, en la mayoría de los casos, son reparadas mediante una compleja maquinaria de la cual aún sabemos poco. Nuestro interés en este momento está puesto en uno de los ácidos nucleicos: el ácido desoxirribonucleico (ADN). El alfabeto en el cual se codifica la información de la herencia está escrito con cuatro letras que forman las cuatro bases normales del ADN, dos purinas: adenina A, guanina G y dos pirimidinas: citosina C, timina T. Las bases forman sólo dos pares complementarios que se encuentran en la doble hélice del ADN: A con T y G con C. Un par alterno corresponde a un error o lesión. Si esta lesión se mantiene, en la próxima replicación da por resultado una mutación puntual que puede alterar el desarrollo del organismo, incluso ocasionarle la muerte.

Los radicales libres atacan al ADN y producen una variedad de lesiones que ocasionan la modificación de las bases, el rompimiento o el cruzamiento de las cadenas. El ataque por especies de oxígeno reactivo es la mayor fuente de lesiones espontáneas del ADN.

Existen varias fuentes generadoras de radicales de oxígeno extra e intracelular. Una corresponde a la exposición de ADN celular a oxidantes ambientales como agentes químicos cancerígenos y radiación ultravioleta e ionizante. Pero la mayor fuente intracelular de radicales de oxígeno está asociada con la reducción de oxígeno y la formación de agua durante la respiración mitocondrial (la respiración celular). Las especies de oxígeno reactivo son producidas continuamente en una alta proporción como resultado del metabolismo aeróbico. Es decir, nuestro propio organismo crea las condiciones que contribuirán al declinamiento de las funciones vitales. En nosotros reside un enemigo interno que conspira para nuestra muerte y que se hace más patente con la edad.

Dentro de los oxidantes se encuentran: superóxido (O2-), peróxido de hidrógeno H2O2, oxígeno aislado O2 y radicales hidroxilo (OH). Los radicales hidroxilo son originados principalmente durante la reducción química y enzimática de moléculas de oxígeno en la célula.

Hoy en día han sido identificados más de veinte productos resultantes de las lesiones causadas por radicales de oxígeno, entre ellos podemos mencionar: 8-oxoadenina, 8-oxoguanina (OG), 4,6-diamino-5-formamidopirimidina (Fapy Ade),

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