La neuropatía óptica

Proc. Natl. Acad. Sci. ES UN

Vol. 91, págs. 621Xi — 6210, junio de 1994

Genética

Una mutación del ADN mitocondrial en el par de nucleótidos 14459 del gen de la subunidad 6 de la NADH deshidrogenasa asociada con la neuropatía óptica hereditaria de Leber y la distonía de herencia materna

y / ozldadve plunphoryktlon / mtDNA hnplotype)

ALBERT S. Jux, MicHAEL D. BROWN, xxn Douocxs C. WnrLACE *

Departamento de Genética y Medicina Molecular, Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, 1462 Clifton Road, Noreste, Sala 446, Atlanta, GA 30322

Comunicado por Ar no G. Moiulsky, 10 de marzo de 1994

[pic 1]

fin / o inquietante • distonía de inicio asociada con bllnternl bnael gnngJln celos wns estudiados. B capa mltothondrlnl DNS(mtDNA) kom un niño severamente afectado fue emplffff por el polimerasa ckata reactto • aad gzostcr tbaa P0% eequeooed. La i El tDNA demostró ser un genotipo Nadve Amerltan hnplogroup D y dfRered kom la secuencia estándar "Cambridge" en 40 porciones de nucleodde. Una de estas variantes, unTranslden G-a-A en el nucleótido pelr (• P) 14459, cambió un

alanina conservada moderadamente a un vsllne en NADH denydro-

subunidad 6 (ND6) residuo 72. No se encontró el verinnt up 14459 en mis 38 ADNmt del haplogrupo D Nutive Amerlten, ni war ii detectó lv 105 Aalnn, 103 Caucnsleu o 99 uitDNAs africanos. Slx retutlves maternas enTres Se encontraron gemratlons en forma de cáscara para albergar la mutación, con una femele

[pic 2]

ptaaatic. Tbus, tbe ap 14459G-to • A aziB8ease osutadoa b

[pic 3]

En n complejo, geae, es n solo que su ADN es verde en Nadve Amerleen heplogronp D, y 1s hetcroplnsmlc, lo que sugiere que

[pic 4]

[pic 5]

La neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) asociada con distonía (LHON y distonía) originalmente se planteó la hipótesis de que era una enfermedad mitocondrial sobre la base de la transmisión de los síntomas clínicos en una familia hispana de cinco generaciones de 79 individuos, incluidos 22 afectados (1). En esta familia, todos los individuos afectados estaban emparentados a través del linaje materno, la presentación clínica variaba desde solo LHON hasta una enfermedad neurológica grave que incluía distonía, y la gravedad de los síntomas parecía aumentar con las generaciones sucesivas (Fig. 1) ( 1). Dado que el ADN mitocondrial (ADNmt) es el único componente del genoma humano heredado por la madre (2), y el genotipo de ADNmt de los tejidos heteroplásmicos (que contienen ADNmt normales y mutantes) puede cambiar durante la propagación celular, produciendo fenotipos variables (3, 4). ),

Las mitocondrias de las células eucariotas generan trifosfato de adenosina (ATP) a través de la fosforilación oxidativa, una vía enzimática que consta de cinco complejos enzimáticos multisubunitarios ubicados dentro de la membrana interna mitocondrial. Esta vía se subdivide en la cadena de transporte de electrones (complejos I a IV) y la ATP sintasa (complejo V). Los complejos I, III, IV y V se ensamblan a partir de productos génicos de ADN nuclear y ADNmt. El mtDNA aporta siete subunidades polipeptídicas (ND1, -2, -3, -4, -4L, -5 y -6) al complejo I (NADH: ubiquinona oxidorreductasa, EC 1.6.5.3); una subunidad (citocromo I ›) al complejo III (ubiqui-

nol-citocromo-c oxidorreductasa, EC 1.10.2.2); tres subunidades (COI, -II y -III) al complejo IV (citocromo-c oxidasa, EC 1.9.3.1); y dos subunidades (ATPasa 6 y 8) al complejo V (ATP sintasa, EC 3.6.1.34). El mtDNA también codifica los rRhtA 12S y 165 y los 22 tRNA necesarios para la síntesis de proteínas mitocondriales.

LHON es una enfermedad de la mediana edad asociada con la pérdida de la visión central aguda o subaguda y se ha demostrado que es el resultado de mutaciones sin sentido en los genes del mtDNA que codifican las subunidades de los complejos de fosforilación oxidativa I, III o IV (4). Las mutaciones de LHON más comunes ocurren en genes del complejo I e incluyen una transición de G a A en el par de nucleótidos (np) 3460 en ND1 (6, 7); una transición de G a A en np 11778 en ND4 (8); y una transición de T a C en el np 14484 en ND6 (9-13). El síndrome de Leigh es una enfermedad neurodegenerativa infantil rápidamente progresiva asociada con lesiones simétricas de los ganglios basales que se ha demostrado que da lugar a varios casos de mutaciones de hasta 8993 en el gen de la ATPasa 6 mitocondrial (14-17). Por tanto, las mutaciones sin sentido del mtDNA en los genes del complejo I y V pueden producir fenotipos clínicos similares a los observados en LHON y distonía.

La hipótesis del mtDNA para LHON y distonía ha sido respaldada aún más por la publicación de grandes parientes adicionales de LHON y distonía que muestran transmisión materna exclusiva (18-22) o potencial (23). Además, se ha demostrado que los pacientes con distonía idiopática tienen marcados defectos respiratorios del complejo I cuando se analizan a partir de plaquetas sanguíneas (24) y el tratamiento crónico de mamíferos con el inhibidor del complejo IV azida sódica (25) o el inhibidor del complejo II 3-ni - El ácido tropropanoico (26, 27) produce lesiones en los ganglios basales en primates y roedores similares a las observadas en la tomografía computarizada (TC) y el análisis de imágenes por resonancia magnética de pacientes con LHON y distonía gravemente afectados (1, 5).

Para probar la hipótesis de que la LHON heredada por vía materna y la distonía en esta familia hispana se debían a una mutación del mtDNA, secuenciamos el mtDNA de un individuo gravemente afectado. Se observó una única mutación sin sentido de G-a-A en el gen ND6 en el np 14459 que era exclusivo de esta familia. Esta mutación fue heteroplasmática en algunos parientes maternos y cambió un aminoácido moderadamente conservado en la región más conservada del polipéptido ND6. Por lo tanto, es probable que esta mutación cause LHON y distonía en esta familia.

MATERIALES Y MÉTODOS

Pedigrí y patentes. Los números de pedigrí, las características clínicas y las edades de los individuos en este estudio se tomaron de nuestro informe original (Fig. 1) (1).

El probando secuenciado (IV-36) fue una niña de 10 años con inicio de manifestaciones clínicas leves a los 2 años de evolución.

[pic 6]

[pic 7]

Los costos de publicación de este artículo se redujeron en parte mediante el pago del cargo por página. Por lo tanto, este artículo debe estar marcado como "publicidad" de acuerdo con 18 USC §1734 únicamente para indicar este hecho.

...