Antibióticos glucopéptidos

Vancomicina

Antecedentes históricos y origen. La vancomicina es un glucopéptido producido por Streptococcus orientalis. En Europa existe la teicoplanina, también un glucopéptido.

Propiedades químicas. La vancomicina es un glucopéptido tricíclico complejo e infrecuente, con una masa molecular aproximada de 1.500 dáltones. Su fórmula estructural es:

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Actividad antibacteriana. La vancomicina es activa fundamentalmente contra bacterias grampositivas. Se considera que las cepas son sensibles a una concentración inhibitoria mínima menor a 4 μg/ml. Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, incluso cepas resistentes a la meticilina, suelen inhibirse con cifras de 1 a 4 μg/ml. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae y Streptococcus viridans son muy sensibles a la vancomicina. Especies de Bacillus, incluso Bacillus anthracis, se inhiben con 2 μg/ml o menos. Especies de Corynebacterium diphtheriae se inhiben con menos de 0,04 a 3,1 μg/ml de vancomicina; la mayor parte de las especies de Actinomyces, con 5 a 10 μg/ml y especies de Clostridium, con 0,39 a 6 μg/ ml. Básicamente cualquier especie de bacilo gramnegativo y micobacteria es resistente a la vancomicina.

Mecanismos de acción y resistencia. La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular en bacterias sensibles al unirse con las terminaciones D-alanil-D-alanina de alta afinidad de las unidades precursoras parietales. El fármaco posee efecto bactericida en microorganismos en fase de división.

Antiguamente las cepas de enterococo eran sensibles a la vancomicina. No obstante, han surgido cepas resistentes, principalmente Enterococcus faecium, como microorganismos patógenos en los hospitales de Estados Unidos. Los factores que determinan la resistencia a la vancomicina en Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis se ubican en el transposón que forma parte de un plásmido de conjugación, con lo que facilita su transferencia entre los enterococos y, posiblemente, hacia otras bacterias grampositivas.

Estas cepas son resistentes a diversos antibióticos como estreptomicina, gentamicina y ampicilina, por lo que estos fármacos quedan eliminados como opciones terapéuticas. Uno de los elementos más preocupantes es la resistencia a la estreptomicina y gentamicina, porque la combinación de un aminoglucósido con un inhibidor de la síntesis de la pared celular constituye el único esquema bactericida confiable para el tratamiento de la endocarditis enterocócica.

La resistencia de los enterococos a la vancomicina depende de la alteración del blanco D-alanil-D-alanina hacia D-alanil-D-lactato o D-alanil-D-serina, que se une poco a la vancomicina, porque falta un sitio crítico para enlace de hidrógeno. Para que ocurra esta alteración del blanco se requieren varias enzimas de la agrupación de genes van.

Se han descrito varios fenotipos de resistencia a la vancomicina. El fenotipo Van A confiere resistencia a teicoplanina y vancomicina en Enterococcus faecium y Enterococcus faecalis. El fenotipo Van B tiende a mostrar un nivel menor de resistencia y se ha identificado también en los dos microorganismos mencionados. El rasgo es inducible por la vancomicina, pero no por la teicoplanina y, en consecuencia, muchas cepas siguen siendo sensibles a esta última. El fenotipo Van C es el menos importante en clínica y, aunque no se ha definido con exactitud, confiere resistencia únicamente a la vancomicina, es de tipo constitutivo y no se encuentra en especie alguna de enterococos, excepto Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. También se han identificado agrupaciones de genes Van D y Van E, y quizá se identificarán otras. Staphylococcus aureus y los estafilococos coagulasa-negativos expresan en ocasiones una sensibilidad reducida o “intermedia” a la vancomicina (concentración inhibitoria mínima de 8 a 16 μg/ml) o bien una gran resistencia (concentración inhibitoria mínima de 32 μg/ml). La resistencia intermedia se acompaña (y en ocasiones es precedida) de un fenotipo heterogéneo donde una pequeña proporción de las células de la población (1 en 105 a 1 en 106) crece en presencia de una concentración de vancomicina mayor de 4 μg/ml. Todavía no se conoce bien la base genética y bioquímica del fenotipo intermedio.

Las cepas intermedias producen una pared celular anormalmente gruesa y la resistencia quizá se debe a objetivos falsos para la vancomicina. Participan varios elementos genéticos y mutaciones múltiples y muchos de los genes que han sido implicados codifican enzimas de la vía biosintética de la pared celular.

La primera cepa de Staphylococcus aureus altamente resistente a la vancomicina (concentración inhibitoria mínima de 32 μg/ml) se aisló por primera vez en junio de 2002. Esta cepa, al igual que otras que han sido aisladas posteriormente, albergan un plásmido de conjugación en el que se integró el transposón Van A, Tn1546, por efecto de una transferencia genética horizontal entre especies proveniente de Enterococcus faecalis a una cepa resistente a la meticilina de Staphylococcus aureus.

Las infecciones producidas por cepas intermedias no responden a la vancomicina en la clínica ni en los modelos animales. Los esquemas terapéuticos previos y la concentración reducida de vancomicina predisponen a los pacientes a padecer una infección ya que fracasa el tratamiento ante una cepa con sensibilidad intermedia a la vancomicina. Estas cepas son resistentes a la meticilina y a muchos otros antibióticos; su aparición es inquietante, porque hasta hace poco tiempo la vancomicina era el único antibiótico al que siempre era sensible el estafilococo.

Absorción, distribución y excreción. En la administración oral, la vancomicina se absorbe en baja proporción. En la terapéutica parenteral, el fármaco debe administrarse por vía intravenosa y nunca por vía intramuscular. Una sola dosis intravenosa de 1 g en adultos produce concentraciones plasmáticas de 15 a 30 μg/ml 1 hora después de un lapso de 1 o 2 horas de tener venoclisis. El fármaco tiene una semivida plasmática de casi 6 horas. En promedio, el 30% de la vancomicina se liga a proteínas plasmáticas. El fármaco aparece en diversos líquidos corporales, incluidos líquido cefalorraquídeo, cuando las meninges están inflamadas (7 a 30%); bilis y líquidos pleural, pericárdico, sinovial y ascítico. Cerca del 90% de una dosis inyectada se excreta por filtración glomerular. El fármaco se acumula cuando empeora la función renal, en tales circunstancias, habrá que hacer ajustes posológicos. Con los nuevos métodos de alto flujo de hemodiálisis es posible eliminar pronto el fármaco del plasma.

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