BIOTRANSFORMACION DE FARMACOS

BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS

Web del universitario

Los fármacos tan pronto ingresan al organismo, el organismo trata de destruirlos, con el fin de liberarse de una sustancia que no es propia de él, y con este fin el organismo un sistema de enzimas.

Estas enzimas transforman la estructura química del fármaco para que este, generalmente liposoluble, se transforme en una sustancia hidrosoluble y así pueda ser excretada por el riñón.

Biotransformación : transformación de fármacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles que puedan ser excretados.

Los fármacos que son hidrosolubles al llegar al riñón, llegan al túbulo renal y sufren un proceso de reabsorción ya que estos son libres de traspasar por las membranas; de esta manera vuevlen a la circulación.

Fármaco Liposoluble

Riñón(Filtración y reabsorción)

Hígado

(conversión enzimática)

Por esto es que el organismo pone en juego un sistemas de enzimas para transformarlos en hidrosolubles.

Los fármacos al transformarse en metabolitos hidrosolubles muchas veces se inactivan, y es por esto que la biotransformación es un proceso que lleva a la inactivación de fármacos.

Estas enzimas que transforman fármacos se encuentran principalmente en el hígado, pero también hay una gran cantidad a nivel del tracto gastrointestinal (tanto en la pared como en las bacterias).

Entonces, un fármaco al ser administrado vía oral puede sufrir una biotransformación a nivel gastrointestinal, o vía porta llegar al hígado y biotransformarse, lo que puede implicar una baja biodisponibilidad.

Existen también enzimas que biotransforman fármacos a nivel del pulmón, riñón, piel, cerebro, corazón y placenta; siendo el sitio más importante el hígado seguido del tracto gastrointestinal.

El proceso de biotransformación consta de muchas reacciones químicas, las que podemos agrupar en :

1.- Fase 1 o no sintética : esta es la primera etapa de transformación. En esta fase están presente a su vez los procesos de :

1.1.-Oxidación

1.2.-Hidrólisis

1.3.-Reducción

2.-Fase 2 o sintética : representadas fundamentalmente por reacciones de conjugación.

Generalmente en la fase1 el fármaco se hace más hidrosoluble pero no siempre excretable y no siempre el fármaco se inactiva. En esta fase son introducidos al fármaco grupos hidroxilos, carboxilos y aminos, lo que le dará más polaridad pero no necesariamente lo hará más excretable. Por esto muchos fármacos pasan después por la fase 2 o sintética en la que los metabolitos que tengan grupos hidroxilos, carboxilos y aminos sufrirán un proceso de conjugación que es realizado por las transferasas, que consiste en la unión del fármaco con una sustancia endógena de tal forma que se producirá un metabolito de mayor peso molecular, hidrosoluble y generalmente inactivo.

A continuación se verá cada uno de estos procesos con más detalle :

1.1.- Oxidación : el principal sistema de enzimas que oxidan fármacos se encuentra ubicado en la membrana lipofílica del R.E.L de la célula, también conocido como sistema microsomal. La principal función de este sistema es oxidar fármacos, aunque también en algunos casos es capaz de reducir y conjugar.

Durante este proceso el fármaco no siempre se inactiva y puede suceder que el fármaco se transforme en otro metabolito que también es activo, ej: Diazepam.

Diazepam Nordiazepam Oxazepam

Puede ocurrir que el fármaco venga en la forma inactiva y después de un proceso de oxidación se forme un metabolito activo, ej: L-dopa.

Levodopa- Dopamina.

También existe la posibilidad que después de la oxidación se forme un metabolito de distinta actividad al inicial, ej: Meperidina (anestésico central).

Meperidina- Normeperidina

También puede ocurrir que en el proceso de oxidación se formen metabolitos tóxicos como los epóxidos. Ejemplo de esto es el Paracetamol que en altas dosis producen epóxidos que llevan a una necrosis hepática.

En el sistema microsomal encontramos al citocromo P450, citocromo P450 reductasa y NADPH (agente reductor). Además en todo esta proceso hay consumo de oxígeno.

________________________________________

FH2 + NADPH +O2 FOH + NADP+ H2O

(Fármaco)

Este sistema es inespecífico para fármacos liposolubles, los que podrán atravesar libremente la membrana del R.E.L.

Otra característica es que cuando se administra determinados fármacos (uso en forma crónica) que tienen qran afinidad por el R.E.L, se produce una inducción del sistema donde existe una proliferación del R.E.L; hay un aumento del citocromo P450 y del citocromo P450 reductasa. Ejemplo típico de esto es el Fenbarbital. El uso crónico de este fármacopor unos 10 a 15 días ya es capaz de inducir el sistema microsomal. Esto va a llevar a que el Fenobarbital se metabolize rápidamente.

Otra característica es que por el gran traspaso de electrones algunos fármacos en altas dosis, que son policíclicos, pueden formar metabolitos tóxicos como los epóxidos o radicales libres, que producen necrosis del tejido, ej : Paracetamol.

Habíamos dicho que este sistema es inespecífico ya que puede oxidar fármacos de distinta estructura química como alifáticos, aromáticos, sustancias endógenas como esteroides, prostaglandinas y ác. Grasos. Esto se debe a que en el humano existen unas 12 familias de citocromo P450, denro de estas hay algunas que tienen mayor importancia en la oxidación de fármacos como son el citocromo P3A, P2D6 y P2C. Algunos fármacos sólo utilizan un citocromo, y hay otros que utilizan dos o más.

Ejemplos de oxidaciones :

• Hidroxilaciones aromáticas (Paracetamol, Amitoína).

• Hidroxilaciones alifáticas (Barbitúricos, Digoxina).

• Desaminaciones (Anfetaminas, Diazepam).

• Desalquilaciones (Morfina, Codeína).

• Desulfuraciones (Tiopental).

No sólo existen sistemas de oxidación a nivel microsomal, sino que también los hay en la mitocondria, pero estas son más específicas :

• Monoaminoxidasa que oxida a la noradrenalina.

• Aldehidodeshidrogenasa que oxida aldehidos.

También hay oxidaciones específicas en el citosol :

• Alcoholdeshidrogenasa que oxida alcoholes.

• Xantinoxidasa que oxida xantina.

Estos sistemas de oxidación específica no son inducibles como el sistema microsomal.

1.2.- Hidrólisis : es realizada por enzimas que encontramos a nivel del hígado,

...