La elaboración de las bases para la medicina genómica en Мéxico

PNAS Early Edition

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México está desarrollando las bases para la medicina genómica con el fin de mejorar el cuidado de la salud de su población. El estudio amplio de la diversidad genética y las estructuras de desequilibrio de ligamiento de diferentes poblaciones, ha hecho posible el desarrollo de estrategias de captura o “tagging” de variabilidad genética, así como de imputación de genotipos, para evaluar integralmente la variabilidad común en estudios de asociación en enfermedades comunes. Nosotros evaluamos el beneficio de un mapa de haplotipos mexicano para la identificación de genes relacionados a enfermedades comunes en mexicanos. Con este objetivo se caracterizaron la diversidad genética, los patrones de LD y la proporción de haplotipos compartidos utilizando datos genómicos de mestizos mexicanos provenientes de regiones con diferente historia de mestizaje y distintas dinámicas poblacionales. La composición ancestral de los mestizos fue evaluada incluyendo datos de un grupo amerindio mexicano y del HapMap. Nuestros resultados apoyan la existencia de diferencias genéticas regionales en México que deben ser consideradas en el diseño y análisis de estudios de asociación. Adicionalmente, dan sustento al hecho de que un mapa de haplotipos de la población mestiza mexicana podría reducir el número de tag SNPs requerido para caracterizar la variabilidad genética común en esta población. Este estudio es uno de los primeros esfuerzos de genotipificación amplia del genoma en una población de reciente mestizaje en América Latina .

mestizaje | variación genética | genética de población | captura de SNPs

Más de 560 millones de personas viven en los países de Latinoamérica y la Oficina de Censos de los Estados Unidos, estimó en 2007 que la población latina en este país había alcanzado un total de 45.5 millones, posicionándola como el grupo minoritario más grande y de crecimiento más acelerado en los Estados Unidos. Al igual que otras poblaciones latinas, los mestizos mexicanos constituyen una población mestiza de reciente formación conformada principalmente por orígenes ancestrales amerindio y europeos, y en menor proporción africano. Aunque el tamaño y la diversidad de las poblaciones latinas plantean diversos y serios desafíos para los estudios genéticos (1), también representan un poderoso recurso para el análisis de las bases genéticas de enfermedades complejas (2). En los últimos cinco años, México se ha comprometido a desarrollar infraestructura humana y tecnológica para la genómica como parte del desarrollo de una plataforma nacional de medicina genómica para mejorar la atención de la salud de la población Mexicana (3-6). Esta situación en conjunto con el hecho de que México tiene una población de ∼105 millones de habitantes que incluye más de 60 grupos amerindios y una historia compleja de mestizaje, convierten a México en un país ideal en dónde realizar análisis genómicos en enfermedades complejas.

En la actualidad dos abordajes para la identificación de genes asociados a enfermedades complejas han sido exitosos: son los estudios de asociación de genoma completo y el mapeo por mestizaje (GWAS y AM, por sus siglas en inglés). El primero se basa en una eficiente captura (“tagging”) de polimorfismos de un sólo nucleótido (SNPs, por sus siglas en inglés) (7, 8), y el segundo en la disponibilidad de paneles de marcadores distribuidos a lo largo del genoma con diferencia de frecuencias entre poblaciones ancestrales (AIMs, por sus siglas en inglés) (9, 10). En poblaciones sin una representación completa en el HapMap (11), como es el caso de los Latinos, existen limitaciones para la eficiente evaluación de la diversidad genética mediante estrategias de captura (tagging), debido a la necesidad de emplear un mayor número de marcadores para poder obtener un poder estadístico relativo similar al que se logra en asiáticos y europeos (12), y al desconocimiento acerca de los patrones de desequilibrio de ligamiento (LD, por sus siglas en inglés) específicos de estas poblaciones (13). Adicionalmente, en los GWAS los resultados falsos positivos por efecto de la estructura poblacional son minimizados al excluir a individuos con diferencias ancestrales (7). Lo anterior no es práctico en estudios en latinos, como los mexicanos, si se considera que el 80% de la población está constituida por mestizos, los cuales presentan notables diferencias individuales en constituciones ancestrales (2). A pesar de que recientemente se han desarrollado algunos paneles de SNPs para hacer AM en poblaciones latinas (14-16), la información detallada acerca de la diversidad genómica de poblaciones mestizas e indígenas aún es limitada (17, 18). Estudios recientes en poblaciones latinoamericanas han demostrado la existencia de patrones de contribución ancestral diferenciales entre e intra grupos, que correlacionan con la densidad poblacional indígena antes de la conquista de América y con los patrones de crecimiento demográfico actuales en dichas regiones (2). Estas diferencias deben ser consideradas para optimizar el diseño de paneles de marcadores para AM en poblaciones latinoamericanas.

En México históricamente los patrones genéticos resultado del mestizaje han sido profundamente influidos por las diferencias en las densidades de población parental y crecimiento demográfico debido a causas sociales y económicas (19-21). Si bien la heterogeneidad entre y al interior de los mestizos mexicanos de diferentes regiones del país se ha documentado mediante el uso de diversos marcadores genéticos (22-29), en la actualidad no existen en el dominio público análisis extensos de genoma completo para distintas poblaciones mestizas e indígenas en México.

Para analizar y caracterizar los patrones de diversidad genómica y desequilibrio de ligamiento en mexicanos esta trabajo incluye inAnálisis

de la diversidad genómica

en las poblaciones mestizas mexicanas

para desarrollar medicina genómica en México

Irma Silva-Zolezzi1, Alfredo Hidalgo Miranda1, Jesús Estrada Gil1, Juan Carlos Fernández López, Laura Uribe Figueroa, Alejandra Contreras, Eros Balam Ortiz, Laura del Bosque Plata, César Lara, David Velázquez Fernández, Rodrigo Goya, Enrique Hernández Lemus, Carlos Dávila, Eduardo Barrientos, Santiago March, Gerardo Jiménez-Sánchez2

Instituto Nacional de Medicina Genómica, Periférico Sur No. 4124, Torre Zafiro II, 6to. Piso, Col. Jardines del Pedregal, México D.F. 01900, México

Communicated by Eric S. Lander, The Broad Institute

Contribuciones de los autores: I.S. Z., A.H.M., J.E.G., C.L., y G.J.S. diseño de la investigación; I.S.Z., A.H.M., J.E.G., L.U.F., A.C., E.B.O., L.d.B.P., D.V.F., C.L., E.B., S.M., y G.J.S. desarrollo de la investigación; J.E.G. y C.D contribuyeron

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