Tema: BASES MOLECULARES DE LA ESQUIZOFRENIA

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

Facultad de Ciencia Médicas

Cátedra de Biología Molecular

Tema: BASES MOLECULARES DE LA ESQUIZOFRENIA

ESQUIZOFRENIA

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica caracterizada por un conjunto variable de síntomas que se caracteriza por la presencia de alucinaciones, ideas delirantes, desorganización del pensamiento y de la conducta, así como empobrecimiento afectivo y deterioro cognitivo. Estos síntomas conducen en la mayoría de los pacientes a un profundo deterioro de la personalidad y del funcionamiento social, y conllevan un importante sufrimiento tanto para el paciente como para su entorno, así como una gran carga económica para la sociedad.

Aunque se habla de la esquizofrenia como si fuese una enfermedad única, la categoría diagnóstica puede incluir una variedad de trastornos que se presentan con síntomas conductuales parecidos. La esquizofrenia comprende probablemente un grupo de trastornos con causas heterogéneas y que agrupa a pacientes cuyos síntomas clínicos, respuesta al tratamiento y curso de la enfermedad pueden ser muy variados.

La esquizofrenia generalmente comienza durante la adolescencia o la adultez temprana y tiende a presentar un curso crónico fluctuante acompañado de incapacidad. La prevalencia mediana de la esquizofrenia es 4.0 por 1000.

La esquizofrenia es una enfermedad que afecta al 1% de la población mundial y tiene una heredabilidad hasta del 80%.

Síntomas

Clásicamente se describen tres grandes grupos de síntomas asociados a esta enfermedad: Los síntomas positivos, los negativos y los trastornos cognitivos.

En el primer tipo –los síntomas positivos- se engloban los delirios y las alucinaciones. Éstas suponen que los pacientes oigan voces o vean cosas inexistentes. En el caso de los delirios implica la existencia de creencias falsas y suelen referirse a interpretaciones erróneas de sucesos vividos.

Los síntomas negativos incluyen pobreza afectiva y alogia, en ésta el comportamiento verbal es muy limitado con un discurso escaso, en el que se observan réplicas breves y completas. El sujeto está siempre agotado, física y mentalmente y suele tener abulia, es decir apatía y falta de capacidad para tomar decisiones o iniciar algún tipo de acción.

Por último los trastornos cognitivos, se centran, principalmente, en alteraciones en la concentración y en la atención, lo cual genera problemas laborales y de aprendizaje asociados.

Etiología

La causa de esta enfermedad tan devastadora es desconocida, sin embargo en los últimos años se han realizado avances importantes. En gran parte la lentitud en desenmascarar las causas e incluso los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad se deben a que

la enfermedad tiene unas características muy heterogéneas y hasta muy recientemente y hasta la existencia de técnicas de imagen muy modernas no se había encontrado lesiones patológicas evidenciables.

En la actualidad se conocen factores genéticos y ambientales que influyen en la aparición de la enfermedad.

Entre los Factores Genéticos es de destacar que la herencia influye en al menos el 70 % de los casos, si bien se supone que es 39 una enfermedad multigénica. Algunos de los genes que ya han sido asociados con la esquizofrenia son:

-DISC-1 (disrupted in schizophrenia-1)

-Disbindina

-NRG1 (neuregulin-1)

-RGS4 (regulator of G protein signaling 4)

-COMT (catecol-O-metiltransferasa)

-PDE4B (fosfodiesterasa 4B)

-G72

-DAAO (D-amino acido oxidasa)

La mayor parte de ellos tienen relación con el desarrollo del sistema nervioso con las conexiones sinápticas o con la actividad metabólica de algunos neurotransmisores.

Las microduplicaciones o deleciones genómicas que generan variantes en número de copias (copy number variants) son el origen de algunas de las formas de esta enfermedad. Sin embargo, estudios en gemelos univitelinos demuestran que hay factores ambientales que cumplen un papel importante en el desencadenamiento de la esquizofrenia. Dado que la ´

probabilidad calculada en gemelos es tan solo del 50%.

Factores Ambientales: Estudios en modelos animales apuntan a que en situaciones de estrés durante las fases de desarrollo intra y extrauterino, en las camadas se generan alteraciones en los niveles de distintas citoquinas que son sustancias que regulan la actividad

del sistema inmunitario. Dichas alteraciones se postula que podrían influir en el desarrollo del sistema nervioso. Es por ello que algunos procesos infecciosos, fundamentalmente de origen vírico, también se han propuesto como agentes etiológicos asociados a la esquizofrenia, aunque las evidencias experimentales todavía no son

concluyentes.

El estudio de esta afección soporta evidencias de causa genética, que involucran la interacción entre múltiples genes, lo cual representa una manera compleja de herencia. Las investigaciones genéticas de la esquizofrenia han contribuido notablemente a la determinación de su etiología. Existen cuatro enfoques para identificar genes de susceptibilidad: Los estudios de ligamiento genético, de asociación, de convergencia genómica y de anormalidades

cromosómicas. Las regiones cromosómicas anormales en pacientes con esta enfermedad albergan genes de susceptibilidad que codifican primordialmente para proteínas involucradas en funciones neurotransmisoras. Como parte de los factores genéticos hallados en esta patología, esta revisión documenta aspectos biológicos y moleculares de 26 genes asociados con la esquizofrenia. Para ello se tomaron artículos que reportaron genes implicados en anormalidades cromosómicas y se revisaron bases de datos genómicas complementarias. Para la aparición de la esquizofrenia, el paciente debe portar determinado número de genes de susceptibilidad y estar expuesto a diferentes factores de riesgo ambientales. Sin embargo, se presume que diferentes grupos de personas con esquizofrenia van a presentar diversas combinaciones de genes

mutados, lo que puede explicar que algunos hallazgos no se replican al estudiar poblaciones particulares, y el encontrar tantos resultados positivos puede sugerir que algunos de ellos no estén realmente asociados con el desarrollo de la enfermedad, aunque es posible que otros si lo estén y reflejen la probable heterogeneidad genética de este desorden.

Bases genéticas de la esquizofrenia

Los resultados de estudios en familias, gemelos y adoptados muestran que el riesgo de desarrollar esquizofrenia es mayor entre los parientes de los individuos afectados, como resultado de la carga genética más que de un ambiente compartido.

GOTTESMAN partiendo de estudios realizados en familias europeas entre 1921 y 1987, sugiere que la posibilidad de sufrir esquizofrenia a lo largo de la vida es mayor en cuanto más cercano es el parentesco con el individuo afectado y mayor el número de enfermos en la familia. Además cuando el hijo biológico de un individuo con esquizofrenia es adoptado por una familia sana, su riesgo de desarrollar esquizofrenia continúa siendo alrededor de diez veces mayor que el de la población general. Pero también se ha observado que el 85% de los pacientes con esquizofrenia no tienen un familiar en primer grado afectado, el 60% no tiene un pariente enfermo ni en primero ni segundo grado y la aparición de la enfermedad en gemelos monozigotos dista de ser del 100%, razones que demuestran que la herencia de esta enfermedad no sigue un patrón monogénico mendeliano.

En el caso de la esquizofrenia, se proponen dos modelos que mejor se ajustan a la segregación de la enfermedad en una familia:

1. un gen de efecto mayor de herencia recesiva más la participación de dos o tres otros genes de efecto menor y la interacción con el ambiente o

2. muchos genes de efecto menor más la interacción con el ambiente (Risch, 1990).

Consecuentemente, el modelo poligénico, que supone la influencia de múltiples genes relacionados directamente con factores ambientales específicos y otros procesos epigenéticos, es el más aceptado para explicar la transmisión de la esquizofrenia. De otra parte, la concordancia entre gemelos monozigotos fluctúa entre el 41-65% y en dizigotos entre el 1-28% y presenta una heredabilidad general cercana al 85%, por lo que entre los trastornos genéticos complejos la esquizofrenia tiene una de las mayores tasas de heredabilidad.

Sin embargo, la búsqueda de genes susceptibles ha sido lenta y a veces frustrante debido a la existencia de múltiples loci probablemente implicados y a las dificultades inherentes al estudio de un trastorno definido enteramente por la historia clínica que no presenta marcadores diagnósticos que permitan separarlo de otras enfermedades. Así, tras casi veinte años de investigación internacional se han propuesto varios genes candidatos y en los últimos años han sido publicados dos metaanálisis de genome-wide linkage scans que han arrojado resultados prometedores. En una revisión de veinte estudios realizados en múltiples etnias, LEWIS y colaboradores concluyen que es altamente probable que

las regiones con mayor evidencia de asociación con esquizofrenia sean 2p-q, 5q, 3p, 11q, 6p, 1p-q, 22q, 8p, 20p y 14p, seguidos (con menor evidencia) por las regiones 16q, 18q, 10p, 15q, 6q y 17q (6). Por su parte, BADNER y GERSHON encontraron evidencia significativa sólo para

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