Biomarcadores en la demencia: utilidad clínica y nuevas direcciones

Neurología cognitiva

revisión

Biomarcadores en la demencia: utilidad clínica y nuevas direcciones

1. RM Ahmed 1 ,
2. RW Paterson 2 ,
3. JD Warren 2 ,
4. H Zetterberg 3 , 4 ,
5. JT O'Brien 5 ,
6. NC Fox 2 ,
7. GM Halliday 1 ,
8. JM Schott 2

Afiliaciones de autor

Abstracto

Las imágenes, el líquido cefalorraquídeo (LCR) y los biomarcadores sanguíneos tienen el potencial de mejorar la precisión con la que se pueden diagnosticar in vivo causas específicas de demencia, proporcionar información sobre la fisiopatología subyacente y pueden usarse como criterios de inclusión y medidas de resultado para la clínica. Ensayos. Si bien actualmente se utilizan una serie de biomarcadores de imágenes y LCR para cada uno de estos propósitos, este es un campo en evolución, con numerosos biomarcadores potenciales en diferentes etapas de investigación y desarrollo. Revisamos los biomarcadores actualmente disponibles para las tres formas más comunes de demencia neurodegenerativa y brindamos una descripción general de las técnicas de investigación que pueden llegar a la clínica a su debido tiempo.

ntroducción

Un biomarcador es una característica que puede medirse y evaluarse objetivamente como un indicador de procesos biológicos o patógenos normales o respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. 1 Un biomarcador ideal es reproducible, estable en el tiempo, ampliamente disponible y refleja directamente el proceso patológico relevante. 1Para las demencias, se pueden utilizar biomarcadores para distinguir diferentes aspectos de la patología subyacente; detectar cambios patológicos presintomáticos; predecir el declive o la conversión entre estados clínicos de enfermedad; y / o controlar la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En esta revisión proporcionamos una descripción general de los biomarcadores actualmente disponibles, con un enfoque particular en las tres demencias neurodegenerativas más comunes: enfermedad de Alzheimer (EA), demencia frontotemporal (FTD) y demencia con cuerpos de Lewy (DLB).

Biomarcadores de demencia actualmente en uso clínico

Los biomarcadores en las demencias se pueden dividir en modalidades de imagen, que ya se utilizan ampliamente en entornos clínicos y de investigación; y medidas de líquido cefalorraquídeo (LCR) cuyo uso clínico varía ampliamente entre países y centros. Actualmente, no se dispone de biomarcadores de sangre o de orina para uso clínico de rutina.

Imágenes

Imágenes cerebrales estructurales

Se recomienda la obtención de imágenes cerebrales estructurales (TC o IRM) en todos los pacientes que se investiguen por demencia, de acuerdo con las directrices del Reino Unido, Europa y EE. UU. 2 Al dejar de excluir las causas 'quirúrgicas' (por ejemplo, lesiones masivas) del deterioro cognitivo, las imágenes estructurales (y la resonancia magnética en particular) pueden evaluar de manera útil el daño vascular, los cambios en la señal de la sustancia blanca con una amplia gama de causas, 3 y los cambios espongiformes y glióticos como se ve en la enfermedad por priones. El patrón de pérdida cerebral regional (atrofia) que refleja la pérdida neuronal tiene un valor predictivo positivo para diferentes demencias 2y se incorpora a los criterios de diagnóstico para varios síndromes de demencia (discutidos a continuación). La atrofia se puede evaluar utilizando escalas de calificación visual simples o técnicas cuantitativas manuales o automatizadas más complejas. Las imágenes en serie, en particular con resonancia magnética, que proporciona un contraste gris / blanco superior sin exposición a la radiación, se utilizan ampliamente como medidas de seguridad y resultado para ensayos clínicos, y las tasas de atrofia se consideran marcadores sustitutos de neurodegeneración.

Imagen funcional

La tomografía por emisión de positrones (PET) usando 18-F-flourodesoxiglucosa (FDG) y la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) usando trazadores como 99mTc-hexametilpropilenamina (HMPAO), permite la visualización y cuantificación de patrones de hipometabolismo e hipoperfusión cerebral que muestran patrones característicos que difieren en diferentes síndromes de demencia. 4 La exploración con transportador de dopamina se puede utilizar para determinar la depleción dopaminérgica central, como se observa en la DLB, la demencia de la enfermedad de Parkinson, así como una variedad de otros trastornos del movimiento asociados con la demencia. 5El desarrollo de trazadores de PET que se unen y marcan proteínas cerebrales específicas, incluido el amiloide fibrilar o Tau, permite obtener imágenes in vivo de aspectos de la patología molecular subyacente a ciertas demencias, y en particular a la EA. 6

La resonancia magnética funcional (fMRI) mide las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral regional utilizando un cambio de señal vinculado dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en las propiedades magnéticas de la sangre venosa cerebral. Las técnicas de fMRI pueden medir fluctuaciones intrínsecas en la señal BOLD en el cerebro despierto en reposo ('estado de reposo' o rsfMRI) o cambios BOLD en respuesta a un estímulo o tarea particular en el escáner (fMRI de 'activación'). En la actualidad, las técnicas de resonancia magnética funcional requieren una experiencia considerable y una infraestructura dedicada para implementar y analizar, lo que limita su aplicación generalizada como biomarcadores.

Biomarcadores fluidos

Fluido cerebroespinal

En el contexto de la demencia, el examen de LCR se ha utilizado tradicionalmente para excluir infecciones, neoplasias malignas y neuroinflamación, como se refleja en las directrices que recomiendan el examen de LCR en personas con deterioro cognitivo menores de 55 años, personas con evolución rápida de la enfermedad, síndromes de demencia `` inusuales '' o aquellos que están inmunosuprimidos. 7 En las formas degenerativas de demencia, el recuento de células no suele aumentar y no hay evidencia de respuestas inmunitarias específicas del SNC. Cuando existan anomalías, éstas deberían impulsar la consideración de formas inusuales de demencia, incluidas las enfermedades infecciosas e inflamatorias. 7En los casos de demencia rápidamente progresiva, la presencia de una proteína 14-3-3 positiva, S100B elevado, relación tau tau total elevada a fosfo-tau elevada y, recientemente, el uso de conversión inducida por temblores en tiempo real (RT-QUIC) La tecnología 8 tiene un valor predictivo positivo para la enfermedad priónica. El análisis del LCR utilizando una variedad de técnicas inmunoquímicas permite medir una variedad de proteínas específicas neuronales o enriquecidas con neuronas (ver más abajo). El uso de marcadores β-amiloide y tau en el LCR enriquecido con neuronas en la evaluación de rutina de pacientes con demencia varía considerablemente entre países y entre médicos; Estos marcadores se han incorporado a los nuevos criterios de diagnóstico de la EA (ver más abajo y la tabla 2), y se incluyen cada vez más como medidas de inclusión / resultado para ensayos clínicos. Existe una variabilidad considerable en los métodos utilizados para recolectar y analizar la LCR, lo que lleva a iniciativas para armonizar la manipulación preanalítica y estandarizar las prácticas de laboratorio (ver tabla 1 ). El desarrollo de rangos de referencia normales y puntos de corte confiables para uso clínico en ausencia de confirmación post mortem de la patología subyacente es un desafío significativo. 9

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