Bioquimica Lipototoxidad

LIPOTOXICIDAD

En 1995 Unger introduce el concepto de lipotoxicidad, definiéndolo como una disminución de la secreción de insulina por el aumento crónico de los AGL. Se postulan los siguientes mecanismos:

 Menor actividad de los transportadores GLUT-2.

 Cambios en las vías metabólicas normales de los lípidos.

La hipótesis es la siguiente: el aumento de los AGL debido a una lipólisis exacerbada y la inhibición de la Acetil-CoA Carboxilasa (por los AGL) tiene como consecuencia una disminución del Malonil-CoA, lo cual lleva a la desinhibición de la Acilcarnitina-Aciltransderasa ¡(ACAT-A) por lo que se intensifica la oxidación de ácidos grasos con diminución de los derivados Acil-CoA (metabolitos que estimulan la secreción de insulina), lo que se traduce en una menor liberación de insulina.

Pero ya en 1963, Randle planteo la hipótesis de que el aumento de los AGL, productos de la degradación de TAG del tejido adiposo producían IR y fue el quien dio a conocer el ciclo Glucosa-AGL, conocido como Ciclo de Randle. Por lo que el aumento de AGL, eleva su captación y oxidación, usándose estos como fuente de energía en los distintos tejidos en competencia con la glucosa. Además, los AGL reducen la afinidad insulina- receptor, disminuyendo la acción de la insulina en los tejidos insulinosensibles; favoreciendo asi la IR. Se ha encontrado que a nivel de musculo se inhíbela captación y oxidación de glucosa con la consiguiente disminución de la síntesis de glucógeno. En el hígado se produce gluconeogenesis con mayor producción de glucosa. Como consecuencia de todo esto, habría elevación de los niveles de glucemia.

El tejido adiposo es imprescindible; el adipocito es la única célula capaz de tolerar los ácidos grasos tóxicos en su seno, y eso siempre que los tenga aislados en la organela especifica la vacuola adiposa, pues de lo contrario sufre también lipotoxicidad.

El tejido adiposo sano no muestra signos inflamatorios en su seno. Se compone de adipocitos pequeños que son insulino sensibles, producen sustancias benéficas y conservan suficiente capacidad de seguir captando ácidos grasos. Cuando la vacuola adiposa es de tal tamaño que la célula no puede seguir captando lípidos ni logra reclutar preadipocitos que la auxilien va dejando de emitir adiponectina, y libera la proteína quimioatractiva de monocitos (MCP) que convertidos en macrófagos tratan de continuar limpiando de grasas a la circulación y el tejido adiposo comienza a producir en forma predominante adipocitoquinas deletéreas, entre ellas el TNF- y la interluquina 6. Esos adipocitos ya no responden a la insulina. Los lípidos que no pueden ser tomados por el tejido adiposo se depositan fuera de él (esteatosis) lo que agrava la insulino resistencia (teoría de la inundación).Como ya se dijo, la obesidad es el principal factor adquirido responsable de la disminución de la sensibilidad a la insulina, siendo a nivel del endotelio vascular donde se producen

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