CANCER El cancer como proceso microevolutivo

CANCER

El cancer como proceso microevolutivo

1. Las celulas emiten , reciben e interpretan y elaboran conjuntos de senales que actuan a modo de controles sociales
2. Las celulas actua de manera responsable dividiendose , manteniendose quiescente , diferenciandose o muriendose por el bien del organismo
3. En el cuerpo hay 10^14 celulas
4. Una mutacion proporciona a una celula una ventaja selectiva , permitiendole que se divida incontrolablemente
5. Cancer : es una enfermedad en la cual los clones individuales de celulas mutantes empiezan a prosperar a expensas de sus celulas vecinas y, finalmente destruyen la totalidad celular.

Las celulas cancerosas se reproducen sin restricciones

1. El cancer se caracteriza por dos propiedades hereditarias : se reproducen a pesar de las restricciones normales e invaden y colonizan territorios normalmente reservados a otra celulas.
2. Una celula anormal que crece y prolifera mas de lo normal se llama neoplasma o tumor
   -Benigno : celulas que no se convierten en invasoras
   -Maligno : celulas que pueden invadir el tejido circundante
3. Metastasis : generacion de tumores secundarios
4. Tumores malignos comunes
   Carcinomas – tejido epitelial
   Sarcomas – tejido conjuntivo o de fibras musculares
   Leucemia y linfomas – linea blanca sanguinea y sistema nervioso
5. Tumores benignos comunes
   Adenoma : tejido epitelial benigno ; adenocarcinoma tejido epitelial maligno
   Condroma : cartilago benigno ; condrosarcoma maligno

La mayoria de canceres derivan de una sola celula

1. Tumor primario : procede de un organo determinado . Este se deriva de una sola celula por division celular que al principio ha experimentado un cambio heredable
2. Cromosoma filadelfia : originado por una traslocacion entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22

Las celulas cancerosas tienen mutaciones somaticas

1. Cambio epigenico : cambio en la pauta de expresion genetica sin que exista ningun cambio en la secuencia del dna .
2. Carcinogenesis : generacion del cancer
3. Mutagenesis : produccion de un cambio en la secuencia de dna
4. Agentes : los carcinogenos quimicos y radiaciones ionizantes

Los canceres desarrollan gradualmente a partir de un numero creciente de celulas aberrantes

1. Progresion tumural : un leve desorden inicial del comportamiento celular evoluciona de manera gradual hasta un cancer totalmente destructivo

Deteccion precoz evita los canceres cervicales

1. Neoplasia intraepitelial : la organización celular esta alterada de forma que sugiere el inicio de un cancer
2. Las celulas cancerigenas destruyen la lamina basal atravesandola y haciendo metastasis por los vasos linfaticos

Los cambios epigeneticos que se acumulan en las celulas cancerosas

1. Heterocromatina – derivado de la cromatina que bloquea la progresion tumural
2. Metilaciones de DNA - - Bloquea la progresion tumural

Las celulas cancerigenas humanas son inestables

1. Geneticamente inestables : incapaces de reparar su dna danado o de corregir errores de replicacion
2. Genes de mantenimiento del dna : implicados en la propagacion del dna o de los cromosomas

Crecimiento celular depende de un control defectuoso de muerte celular

1. Las celulas tumorales son resistentes a la muerte celular : apoptosis
2. Celulas proliferantes : celulas amplificadoras transitorias

Alteracion en las celulas por estrés

1. Las celulas cancerigenas adquieren mutaciones y cambios epigenicos que inactivan las respuestas de los puntos de control , lo que hace que la celula danada continue sin resolver su deformacion

Alteracion de la proliferacion celular

1. Senescencia de la replicacion celular : toda celula tiene una autolimitacion en el numero de veces que se pueden dividir . Acortamiento de los telomeros en los extremos de los cromosomas dependiendo de la enzima telomerasa.
2. Evitan lo anterior adquiriendo cambios geneticos y epigeneticos qe les permiten superar los puntos de control de forma que continuan . Otra forma es que las mutaciones inactivan la p53
3. Las celulas progenitoras tumurales se definen como las celulas de un cancer que pueden autorrenovarse produciendo mas celulas progenitoras malignas y al mismo tiempo generar celular normales.
4. Micrometastasis : la celula tumoral entra a la linfa o vaso sanguineo ; salir de circulacion y colonizar un lugar

Angiogenesis

1. Angiogenesis : formacion de nuevos vasos sanguineos para que el tumor crezca por encima de un determinado tamano  gracias a senales angiogenicas . La hipoxia activa un interruptor angiogenico aumentando el riego sanguineo y provocando el aumento del factor inducible de hipoxia l alfa , proteina reguladora de genes ; activa la transcripcion de genes que codifican factores proangiogenicos , como el factor de crecimiento vascular (se puede dar metastasis por estos vasos sanguineos)

Microambiente

1. Carcinomas son entidades complejas que contienen muchos tipos de celulas ademas de las celulas tumorales .
2. El estroma proporciona el soporte para el tumor y esta formado por tejido conjuntivo normal con fibroblastos ,miofibroblastos etc
3. El tumor y el estroma cooperan y el tumor se convierte en dependiente de este.

Propiedades que inducen el crecimiento celular

1. Son mas autosuficientes para crecer y proliferar
2. Son relativamente insensibles a senales extracelulares antiprolifericas
3. Son menos propensas a sufrir apoptosis
4. Son defectuosas en los mecanismos de control intracelular
5. Provocan la ayuda de las celulas estromales
6. Inducen angiogenesis
7. Escapan de sus tejidos de origen
8. Son geneticamente inestables
9. Producen telomerasa o adquieren otra forma para estabilizar sus telomeros

Resumen

1. Las celulas cancerosas proliferan deafiando los controles normales , es decir son neoplasicas y son capaces de invadir y colnizar los tejidos de su entorno(maligno)
2. Pueden originar tumores secdundarios o metastasis .
3. Casi todos los canceres se origina de una sola celula que ha sufrido mutacion inicial pero posteriormente la progenie debe sufrir cambios necesitando numerosas mutaciones que la hacen cancerigena
4. La celula original de un cancer puede ser una progenitora del tejido o una celula mas difrenciada que ha adquirido esta capacidad para autorrenovarse .
5. La evolucion de un tumor depende de los estromas que incluyen los nuevos vasos sanguineos que permiten al tumor crecer

CAUSAS DEL CANCER QUE PODEMOS PREVENIR

1. Carcinogenos : agentes que producen cancer , son variados ya que producen un dano en el dna que a su vez provoca mutaciones .
   -carcinogenos quimicos
   -radiacion
2. Oxidasa citocromo p450 – los carcinogenos son procesados en el higado por esta enzima , la cual ayuda al organismo a eliminar las toxinas ingeridas pero no siempre lo logra generando reactivos mas daninos.
3. Un carcinogeno que siembra la semilla del cancer de esta forma actua como un iniciador tumoral
4. Promotores tumurales : compuestos quimicos que por si mismos no son mutagenicos pero que pueden producir de forma selectiva cancer
5. Los promotores tumurales inducen una respuesta inflamatoria que hara que se liberen proteasas en el entorno local , los cuales estimulan la division celular .
6. Papilomas : pequenos tumores beningnos parecidos a verrugas .
7. El DNA virico contiene genes que pueden alterar el control de la division de la celula huesped y provocar una proliferacion celular descontrolada .
8. El carcinogeno mas potente conocido en los ensayos es la aflatoxina B1
9. Genes criticos del cancer, termino que incluye a todos los genes cuyas mutaciones contribuyen a provocar la enfermedad
10. Genes que conducen a un cancer debido a una ganancia de su funcion se llaman protooncogenes ; el mismo gen hiperactivo que ha mutado es el oncogen .
11. Genes en los cuales la perdida de la funcion del gen puede provocar el cancer se les llama genes supresores de tumores ; gen hipoactivo
12. Genes cuyos efectos son aquellos cuyas mutaciones provocan una inestabilidad genomica se les llama genes de mantenimiento de dna
13. Transformacion celular : formas mutantes de un virus tumural que se divide pero no transforma a la celula huesped en cancerigena .
14. Protooncogen Ras : este gen esta mutado en cerca d euno de cada cinco canceres humanos . Este normalmento son de gtpasasmonomericas que participan en la transmision de senales desde los receptores de la superficie cellar hacia el interior de la celula. La mutacion de este gen genera una proteina ras hiperactiva que no se inactiva cuando el gtp unido es transformado a gdp .
15. Protooncogenes : genes que pueden convertirse en oncogenes mediante mutaciones activadoras y que pueden provocar cancer
16. El gen rb condifica a la proteina rb que e sun regulador universal del ciclo celular. Actua como uno de los frenos principales en el progreso hacia la division celular y su perdida permite a las celulas la entrada en el ciclo de forma inapropiada
17. Inactivacion de un gen supresor de tumor : se puede dar por diferentes combinaciones de desordenes geneticos que juntos provocan la eliminacion o la inutilizacion de las dos copias de un gen.
18. Convertir un protooncogen en un concogen
    -Delecion o mutacion puntual en la secuencia codificante :proteina hiperactiva sintetizadas en cantidades normales
    -mutacion reguladora  
    -amplificacion genica
    -reordenamiento del cromosoma
19. La proteina myc contribuye al cancer por una sobreproduccion de su forma normal , es decir estimula el crecimiento y la division celular
20. Analisis automatizado del mRNA que producen las celulas o de su dna genomico (detectar los oncogenes)
21. Hibridacion genomica comparativa : utiliza el marcaje flourescente de fragmentos de dna extraidos de celulas normales y de celulas tumorales para identificar regiones del genoma que estan amplificadas.
22. Los microchip de dna : revelar cambios especificos en la expresion genica
23. Tecnologia del rna del interferencia (RNAi)
24. Los individuos que heredan una copia defectuosa y una copia funcional del gen supresor tienen una elevada predisposicion al desarrollo del cancer
25. Proteinas rb inhiben ciclo celular ; proteinas ras vias intracelulares de senalizacion
26. Via de senalizacion del TFGBETA : la perdida de funcion de esta via genera cancer .
27. Gen p16 para el ciclo celular en condiciones normales por estrés celular. Algunos glioblastomas y tumores inhibe a este gen amplificando la cdk4 que inhibe a p16
28. La via de senalizacion intracelular de la fosfoinositol 3- quinasa (PI 3- quinasa) /akt es critica para el control del crecimiento celular
29. La perdida de fosfatasa pten , limita la activacion de akt lo que da una senalizacion de cancer.
30. El efecto warburg es la excesiva velocidad en la que se presenta la glucolisis , donde las celulas tumorales captan la glucosa .
31. La proteina bcl2 es la que inhibe la apoptosis .
32. Cuando la p53 producida por el gen tp53 es defectuosa , las celulas danadas no siguen apoptosis sino que continuan creciendo
33. Los virus de dna utilizan la maquinaria de la celula huesped para replicar sus propios genomas , aveces matando a la celula en el proceso o bien siendo un huesped tranquilo replicandose a la par con la celula sana ,
34. Virus tumurales de dna : inducen una proliferacion persistente de la cella huesped que puede producir cancer
35. Papilomavirs : responsables de las verrugas humanas .
    los genes responsables son e6 y e7 (inhiben rb y p53)
36. Un cambio en las celulas metasticas es una sobreexpresion de gtpasa de la familia de rho que colabora en la motilidad celular .
37. Primero las celulas tumulares deben escapar del epitelio donde estan ancladas y despues viaja por la linfa o sangre y estableces metastasis
38. Cadherina E – adhesion celula-celula y es importante en la union de las celulas epiteliales a traves de las uniones adherentes . Este gen puede ser un supresor de tumores.La perdida de esta puede favorecer el cancer
39. Proteina GFP proteina flourescente que marca las celulas metastasticas
40. En un tumor colon -rectal el gen k-ras transforma en un oncogen que inactiva la p53
41. La perdida de apc comporta un eceso de catenina B libre , y el consecuencia una expansion incontrolada de la poblacion de celulas
42. FAP – enfermedad hereditaria , aparecen cientos de polipos a lo largo del colon .
43. HNPCC – contraer cancer no va relacionado con el aumento de polipos . se encuentra en algunos genes que codifican componentes clave en los sistemas de reparacion de la doble cadena de dna
44. Smad4 – supresor tumoral

Tratamiento del cancer: presente y futuro

1. Los crecientes conocimientos sobre la biologia del cancer se pueden aplicar para hacer frente  a la enfermedad en tres niveles : prevencion , diagnostico y tratamiento
2. Las celulas cancerosas pueden ser eliminadas quirurgicamente o destruidas con agentes quimicos o radiaciones , pero es muy dificil eliminarlas todas
3. Los tratamientos que matan a las celulas cancerosas tambien son toxicos para las celulas normales.
4. Las celulas tumurales mutan rapidamente y a menudo desarrollan resistencia a los farmacos y a las radiaciones que se utilizan para combatirlas.
5. Inestabilidad genetica : Provocada por una anomalidad en el mantenimiento de los cromosomas , en los controles del ciclo celular o en la reparacion del dna
6. La mayoria de terapias para eliminar el cancer combaten los problemas que contrae la inestabilidad genetica
7. Respuesta celular a un control del ciclo : Las celulas sufriran dano en su dna , pero se podran mantener sin dividirse hasta que el dano sea reparado
8. La respuesta de las celulas tumorales a los tratamientos es muy variable debido a sus respuestas en la reparacion del dna , en los controles del ciclo celular y en el control de la apoptosis
9. Brca1 y Brca2 : Supresores tumorales
10. Brca2 es una proteina accesoria que interactua con la proteina Rad51 al principio de la recombinacion .
11. La mutacion de las proteias Rb , Brca1 y Brca2 predisponen padecer cancer
12. Los individuos que heredan una copia mutada de Brca1 o Brca2 desarrollan tumorees que han inactivado la segunda copia del mismo gen , debido a que hacen que la celula se vuelva inestable geneticamente.
13. Los farmacos que inhiben una enzima llamada PARP tienen un efecto importante en las celulas de estos tumores y las eliminan con una gran selectividad . Esto se atribuye al hechi de que PARP es necesaria para la reparacion de las roturas de las cadenas sencillas de dna.
14. Las celulas que han sido expuestas a un farmaco antitumoral desarrollan resistencia no solo al primer farmaco sino a otros posibles en el futuro . Este fenomeno de resistencia a multifarmacos se correlaciona con frecuencia con la amplificacion de una parte del genoma que contiene un gen llamado Mdr1 . Este gen codifica una atpasa transportadora unida a la membrana plasmatica de la superfamilia de transportadores de abc que bombea farmacos lipofilicos hacia el exterior de la celula.
15. Los componentes anestrogenicos impiden que los estrogenos favorezcan la proliferacion celular
16. Adiccion oncogenica : algunas celulas tumorales son muy dependientes de un tipo particular de proteina que producen en exceso
17. Her2, un receptor tirosina quinasa relacionado con el receptor EGF que por lo general participa en el desarrollo del epitelio mamario , si se le anade anticuerpo que la inhiban podria disminuir el crecimiento de este cancer
18. Tirosina quinasa : implicada en la senalizacion celular
19. La proteina quinasa Abl-Bcr es una diana obvia para el ataque terapeutico
20. El farmaco Gleever , bloquea la Abl – Bcr
21. Patron de expresion genetica: Determinar de forma simultanea el patron de expresion de miles de genes en una sola muestra de cancer y compararla con el patron de expresion de estos mismos genes en el tejido control normal .
    

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