Como iniccia Biomarcadores en el alzheimer

Biomarcadores en el alzheimer

El alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y compleja que afecta a aproximadamente 14 millones de personas en Europa y Estados Unidos, incluyendo a casi la mitad de la población de 85 años (43%). Los costes de atención de pacientes con EA en 2010 fueron estimados en más de 172 mil millones de dólares en los Estados Unidos, un coste anual que se prevé que aumente a un trillón de dólares en 2050 a menos que se desarrollen tratamientos modificadores de la enfermedad.1,2,3

La presentación clínica típica de la EA es la pérdida progresiva de la memoria y la función cognitiva, en última instancia, conduce a una pérdida de independencia y causando una carga para el paciente y la familia. 3

En los estadios iniciales, los cambios patológicos en la EA afectan principalmente al lóbulo temporal medial, progresando posteriormente hacia las áreas neocorticales asociadas. Los signos distintivos de la enfermedad son las placas neuríticas compuestas por el péptido β-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares (ONF) compuestos de proteína tau hiperfosforilada (P-tau). 2

A pesar de los esfuerzos intensivos, no hay tratamientos modificadores de la enfermedad aprobados para la EA, con muchos fracasos de ensayos notables. Las posibles razones de los fracasos son numerosas. Las explicaciones se centran en varias posibilidades:

1. Diseño del estudio (ensayos demasiado cortos, que incluyen pacientes avanzados),
2. Compuestos del estudio (es decir, baja eficacia, o dianas incorrectas),
3. Falta de biomarcadores para inscribir a los pacientes "correctos" en los ensayos (es decir, pacientes en estadio temprano en los que todavía es posible la modificación de la enfermedad).

Esta última idea se basa en datos que muestran que la patología precede a los síntomas clínicos en años, y que los resultados clínicos disponibles actualmente, incluso los utilizados como puntos finales clínicos, muestran una variación significativa. Como resultado, se han intensificado los esfuerzos para identificar biomarcadores de cambios patológicos tempranos, así como biomarcadores indicativos de protección neuronal. 4

Biomarcadores del líquido cefalorraquídeo

En la EA, varios estudios han identificado de manera sistemática una firma específica a modo de biomarcador en el líquido cefalorraquídeo (LCR), que refleja los signos neuropatológicos de la enfermedad. Este hallazgo ha llevado a seguir con los esfuerzos para obtener la calificación reguladora de los biomarcadores del LCR, lo que facilitaría el uso de estos biomarcadores en la práctica clínica y el diseño del ensayo.5

B-Amiloide y tau

Las principales características histopatológicas de la EA son las placas amiloides extracelulares y ovillos neurofibrilares intracelulares. El componente proteico principal de las placas amiloides es el péptido β-amiloide, que se produce a través de la escisión secuencial de la proteína precursora amiloide (APP) por dos proteasas.5,6

En los pacientes con EA, la proteína tau se agrega en los ovillos neurofibrilares y sufre varias modificaciones postraduccionales que tienen un papel crucial en la patogénesis de la enfermedad. Los niveles totales de tau (t-tau) en el LCR aumentan en pacientes con EA autosómica dominante y EA esporádica en comparación con controles sanos. Los niveles de t-tau en CSF se correlacionan con el daño del tejido neuronal, y se incrementan en diversos trastornos cerebrales. Por lo tanto, los niveles de t-tau en pacientes con DA podrían reflejar la intensidad de la degeneración neuronal.5

Los niveles de CSF de tau fosforilada (p-tau) son más específicos para la EA que los niveles de t-tau, y las formas fosforiladas en los residuos 181 y 231 han sido las más investigadas. Niveles altos de t-tau en el LCR se asocian con una progresión más rápida de deterioro cognitivo leve a EA con un declive cognitivo más rápido y una alta tasa de mortalidad en pacientes con demencia debida a la EA. 2,7

Se ha demostrado que la combinación de Aβ, t-tau y p-tau en el LCR (también denominados biomarcadores centrales de la EA) tiene una alta precisión diagnóstica para la discriminación de pacientes con EA de los controles y tiene una sensibilidad y especificidad de 75-95% para la predicción de la demencia en pacientes con deterioro cognitivo leve. Aβ y tau en el LCR también pueden usarse para definir la EA preclínica y para evaluar el resultado a largo plazo en individuos cognitivamente normales. 5

En resumen, la mayor parte de la literatura actual apoya la noción de que los niveles de Aβ y p-tau reflejan las principales características patológicas de la EA, mientras que los niveles de t-tau son una medida del grado de daño celular neuronal. Una advertencia importante es que aunque los estudios clinicopatológicos indican que la patología tau precede a la patología amiloide en el curso de la EA, los niveles de t-tau y p-tau se vuelven anormales en el LCR más tarde que los de Aβ, lo que indica que una parte sustancial de la patología neurofibrilar y del daño deben ocurrir antes de que se observen evidencias en el LCR. 2,3,5,7

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