Complejo Mayor De Histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad y sus funciones

La función de las moléculas de MHC es unirse a fragmentos de péptidos derivados de patógenos y mostrarlos en la superficie celular para el reconocimiento por las apropiadas células T . Las consecuencias son casi siempre perjudicial para las células de patógenos-infectadas por virus se matan, se activan macrófagos para matar las bacterias que viven en sus vesículas intracelulares, y las células B se activan para producir anticuerpos que eliminan o neutralizan patógenos extracelulares. Por lo tanto, existe una fuerte presión selectiva a favor de cualquier patógeno que ha mutado de tal manera que se escapa presentación por una molécula MHC.

Dos propiedades separadas de la MHC hacen que sea difícil para los patógenos para evadir la respuesta inmune de esta manera. En primer lugar, el MHC es poligénica : contiene varios diferentes MHC de clase I y MHC genes clase II, por lo que cada individuo posee un conjunto de moléculas del MHC con diferentes rangos de especificidades de unión de péptidos. En segundo lugar, el MHC es altamente polimórfico ; es decir, hay múltiples variantes de cada gen dentro de la población como un todo. Los genes del MHC son, de hecho, los genes más polimórficos conocidos. En esta sección, describiremos la organización de los genes en el MHC y discutir cómo se presenta la variación en las moléculas MHC. También vamos a ver cómo el efecto de poligenia y el polimorfismo en la gama de péptidos que se pueden unir contribuye a la capacidad del sistema inmune para responder a la multitud de diferentes y la rápida evolución de patógenos.

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5-9. Muchas proteínas implicadas en el procesamiento y presentación de antígenos son codificadas por genes dentro del complejo mayor de histocompatibilidad

El complejo mayor de histocompatibilidad se encuentra en el cromosoma 6 en humanos y el cromosoma 17 en el ratón y se extiende sobre unos 4 centimorgans de ADN, alrededor de 4 × 10 6 pares de bases. En los seres humanos que contiene más de 200 genes. Como se sigue trabajando para definir los genes dentro y alrededor del MHC, tanto por su extensión y el número de genes es probable que crezcan; De hecho, estudios recientes sugieren que el MHC puede abarcar al menos 7 × 10 6 pares de bases. Los genes que codifican las cadenas α de moléculas MHC de clase I y los α y β cadenas de moléculas MHC de clase II están unidos en el complejo; los genes de β 2 microglobulina y la cadena invariante se encuentran en diferentes cromosomas (cromosomas 15 y 5, respectivamente, en los seres humanos y los cromosomas 2 y 18 en el ratón). Figura 5.10 muestra la organización general de la clase MHC I y II genes en humano y de ratón. En los seres humanos estos genes se llaman H umanos L eukocyte A ntigen o HLAgenes, ya que fueron descubiertos por primera vez a través de las diferencias antigénicas entre las células blancas de la sangre de diferentes personas; en el ratón se les conoce como los H-2 genes.

Hay tres clases I α-cadena de genes en los seres humanos, llamados HLA -A,-B, y átomos. También hay tres pares de MHC II α- clase y β-cadena genes, llamados HLA-DR, -DP y -DQ. Sin embargo, en muchos casos el cluster HLA-DR contiene un gen de β-cadena adicional cuyo producto puede aparearse con la cadena DRα. Esto significa que los tres conjuntos de genes pueden dar lugar a cuatro tipos de MHC de clase II molécula. Todas las MHC de clase I y clase II moléculas pueden presentar péptidos a las células T , pero cada proteína se une a un rango diferente de péptidos (ver Secciones 3-16 y 3-17 ). Así, la presencia de varios genes diferentes de cada clase MHC significa que cualquier individuo está equipada para presentar una gama mucho más amplia de péptidos que si sólo una molécula de MHC de cada clase se expresaron en la superficie celular.

Los dos genes TAP se encuentran en la región de MHC de clase II, en estrecha asociación con los genes que codifican LMP componentes del proteasoma , mientras que el gen para Tapasin, que se une tanto TAP y vacío moléculas MHC de clase I, se encuentra en el borde de la MHC más cercana al centrómero (ver Fig. 5.10 ). El ligamiento genético de la clase I MHC genes, cuyos productos ofrecen péptidos citosólicas a la superficie celular, con el grifo, Tapasin, y los genes del proteasoma, que codifican las moléculas que generan péptidos en el citosol y los transportan en el retículo endoplásmico, sugiere que todo el MHC ha sido seleccionado durante la evolución de antígeno de procesamiento y presentación.

Cuando las células se tratan con los interferones IFN -α, -β o -γ, hay un marcado aumento en la transcripción de MHC de clase I α-cadena y β 2 microglobulina genes, y de los proteasoma genes, Tapasin y TAP. Los interferones se producen temprano en infecciones virales como parte de la innata la respuesta inmune , como se describe en el capítulo 2, y por lo que este efecto aumenta la capacidad de las células para procesar proteínas virales y presentar los péptidos resultantes en la superficie celular. Esto ayuda a activar las apropiadas células T e iniciar la respuesta inmune adaptativa en respuesta al virus. La regulación coordinada de los genes que codifican estos componentes puede ser facilitada por la unión de muchos de ellos en el MHC.

Los HLA-DM genes, que codifican la molécula de DM cuya función es catalizar péptido de unión a MHC de clase II moléculas (véase Sección 5-7 ), están claramente relacionados con el MHC de clase II genes. Los genes DNα y DOβ, que codifican la molécula de DO, un regulador negativo de la MS, también están claramente relacionados con los genes MHC de clase II. Los clásicos genes MHC de clase II, junto con el gen de la cadena invariante y los genes para DMα, β, y DNα, pero no DOβ, están regulados coordinadamente. Esta regulación distinta de genes MHC de clase II por IFN -γ, que se hace por activadas las células T de T H 1 tipo así como por activadas CD8 y células NK , permite que las células T que responden a las infecciones bacterianas que upregulate esas moléculas implicadas en el procesamiento y presentación de antígenos intravesiculares. La expresión de todas estas moléculas es inducida por IFN-γ (pero no por el IFN-α o -β), a través de la producción de un activador transcripcional conocido como MHC class II t RAN un ctivator ( CIITA ). Una ausencia de CIITA causa la inmunodeficiencia severa debido a la no producción de moléculas MHC de clase II

5-10. Una variedad de genes con funciones especializadas en la inmunidad también se codifican en la MHC

Aunque la función conocida más importante de los productos génicos del MHC es el procesamiento y presentación de antígenos a células T , muchos otros genes mapa dentro de esta región; algunos

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