Daño Hepático Inducido Por Drogas

Daño hepático inducido por drogas

Resumen

La lesión hepática idiosincrásica (impredecible) inducida por fármacos es uno de los trastornos hepáticos más desafiantes que enfrentan los hepatólogos, debido a la gran cantidad de medicamentos utilizados en la práctica clínica, las hierbas disponibles y los suplementos dietéticos con potencial hepatotóxico, la capacidad de la afección de presentar Una variedad de fenotipos clínicos y patológicos y la ausencia actual de marcadores específicos. Esto hace que el diagnóstico de lesión hepática inducida por fármacos sea un proceso incierto, que requiere un alto grado de conocimiento de la afección y la exclusión cuidadosa de las etiologías alternativas de la enfermedad hepática. La hepatotoxicidad idiosincrásica puede ser severa, lo que lleva a una variedad particularmente grave de insuficiencia hepática aguda para la cual aún no se ha desarrollado una terapia efectiva. Estas Guías de práctica clínica resumen la evidencia disponible sobre factores de riesgo, diagnóstico, manejo y estrategias de minimización de riesgo para el daño hepático inducido por drogas.

2019 Asociación Europea para el estudio del hígado por Elsevier B.V. Todos los derechos reservados.

Introducción

El objetivo de estas pautas es la lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos (LHIIPF). Sin embargo, es importante reconocer que el LHII se clasifica tradicionalmente como intrínseco (o directo) frente a idiosincrásico. El LHII intrínseco generalmente está relacionado con la dosis y ocurre en una gran proporción de las personas expuestas al medicamento (predecible) y el inicio es dentro de un lapso de tiempo corto (horas a días). El LHIIPF idiosincrásico generalmente no está relacionado con la dosis, aunque generalmente se requiere un umbral de dosis de 50 a 100 mg / día, ocurre solo en una pequeña proporción de individuos expuestos (impredecible) y muestra una latencia variable al inicio de días a semanas. Los medicamentos que se sabe que producen LHII intrínsecos e idiosincráticos se presentan en la tabla 1.

Las patogenias de estos 2 tipos de LHIIPF comparten algunas características comunes, así como también diferencias importantes. En ambos tipos, las características químicas de la droga son importantes, particularmente la lipofilia y la biotransformación de la droga. Esto expone al hígado a metabolitos reactivos que pueden unirse covalentemente a proteínas, inducir estrés oxidativo, activar vías de transducción de señales (proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP)) y dar lugar a estrés orgánico (por ejemplo, retículo mitocondrial o endoplásmico (RE)), interferir con el transporte de ácidos biliares y provocar consecuencias letales (necrosis o apoptosis) o inducir respuestas adaptativas que amortigüen estos procesos (defensa antioxidante, respuestas de proteínas desplegadas mitocondriales o ER, biogénesis mitocondrial) para que la lesión no ocurra o sea muy leve . Sin embargo, el estrés puede provocar respuestas inmunes innatas que proporcionan una coestimulación para una respuesta inmunitaria adaptativa en algunos individuos con una predisposición genética a la inmunidad adaptativa. A pesar del hecho de que el LHIIPF idiosincrásico ocurre en una proporción muy pequeña de pacientes expuestos, la detección de estrés en los sistemas celulares y las mitocondrias aisladas predicen el riesgo asociado con una gran proporción de los medicamentos que se sabe que causan idiosincrásico. La característica clave del LHIIPF idiosincrásico con la mayoría de los medicamentos es El papel crítico del sistema inmune adaptativo. Muchas drogas que causan HLII idiosincrático mediado por el sistema inmune no presentan características alérgicas sistémicas como erupción cutánea y eosinofilia. La clave en el desarrollo de la respuesta inmune anadaptativa es el papel de las asociaciones restringidas de antígeno leucocitario humano (HLA). Sin embargo, en la mayoría de los casos, los factores aguas arriba incluyen las propiedades químicas del fármaco y la formación de metabolitos reactivos que sirven como haptenos. Además, incluso entre aquellos pacientes con asociaciones específicas de HLA, solo una minoría desarrolla LHIIPF. Una posible explicación para esto es que el desarrollo de tolerancia inmune puede suprimir o modular la gravedad de la LHIIPF, de modo que solo aquellos con una respuesta adaptativa insuficiente, como la intolerancia inmunológica, progresan a daño hepático.

        Algunos comentarios sobre la hepatotoxicidad por acetaminofén son importantes ya que es la causa más común de insuficiencia hepática aguda (ALF) en los EE. UU. Y partes de Europa. Es un prototipo de DILI intrínseco. Representa más del 50% de los casos de ALF. La mitad de los casos se deben a sobredosis únicas, pero la mitad son casos no intencionales, generalmente como resultado de personas que toman acetaminofén durante varios días a dosis diarias en el rango de 4 a 10 g / día, aunque se han notificado varios casos a dosis que van de 2 a 4 g / día. Factores como las drogas concomitantes, el ayuno, las enfermedades sistémicas y el abuso crónico de alcohol modulan la dosis tóxica umbral al influir en CYP2E1 (la enzima principal que convierte el acetaminofeno en un metabolito reactivo) o el estado de glutatión (factor principal de desintoxicación). Si el glutatión se agota severamente, particularmente en las mitocondrias, el metabolito tóxico se une covalentemente a las proteínas mitocondriales e induce una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Este último activa la ruta MAPK que conduce a la activación sostenida de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK). JNK luego interactúa con las mitocondrias para amplificar la producción de ROS mitocondriales, lo que lleva a la permeabilización de las mitocondrias y la liberación de proteínas mitocondriales que dañan el ADN nuclear y, junto con el agotamiento de ATP, conducen a la necrosis oncolítica (Fig. 1). El DILI idiosincrásico es un problema grave con consecuencias en varios niveles, incluida la salud individual del paciente, las decisiones reguladoras farmacéuticas y los esquemas de desarrollo de fármacos. Desde el punto de vista clínico, DILI puede provocar enfermedades, hospitalización e incluso insuficiencia hepática potencialmente mortal, muerte o necesidad de tr asplante de hígado. Además, el diagnóstico de DILI es uno de los trastornos hepáticos más difíciles que enfrentan los hepatólogos debido a su incidencia relativamente baja, la variedad en su fenotipo clínico, así como la ausencia de biomarcadores específicos. El potencial hepatotóxico de muchos medicamentos utilizados en la práctica clínica puede poner en peligro la evaluación correcta de los casos de LHIIPF. Los nuevos agentes inmunoterapéuticos, incluidos los productos biológicos, y en particular los inhibidores del punto de control inmunitario para el cáncer avanzado, están asociados con reacciones adversas mediadas por el sistema inmune, incluido el daño hepático. Estos tratamientos están dando lugar a formas emergentes de LHIIP que plantean nuevos desafíos para los médicos. El objetivo de las presentes Guías de práctica clínica (GPC) es proporcionar orientación a los hepatólogos, internistas y otros especialistas clínicos en la comprensión, el diagnóstico y el tratamiento de LHIIP, con el fin de aumentar la conciencia de esta condición y mejorar la tasa de detección temprana y atención para pacientes afectados. Para esta área de conocimiento y en vista de los datos limitados de grandes estudios y ensayos controlados, hemos utilizado los niveles de

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