Epigenética

Introducción

El término epigenética fue acuñado por el embriólogo Conrad Waddington, en 1942, para

referirse al estudio de los mecanismos que median entre los genes y sus productos. En la

actualidad se define la epigenética como el estudio de los cambios heredables en la función

génica, que se producen sin cambios en la secuencia del ADN. Es decir, estudia el conjunto de

mecanismos que provocan el cambio de eucromatina a heterocromatina y viceversa. Estos

mecanismos son, principalmente, la metilación del ADN y la modificación de las histonas. Estos

mecanismos interactúan unos con otros para ejercer su acción de favorecer la transcripción

o silenciar un gen.

Existen muchos procesos epigenéticos como son la paramutación, el bookmarking, la impronta

genética, el silenciamiento de genes, la inactivación del cromosoma X, el efecto de posición,

la reprogramación, o el progreso de la carcinogénesis. De hecho, la alteración de los patrones

epigenéticos está detrás de muchas enfermedades humanas, como el Síndrome de Rett o el

cáncer.

1. Mecanismos epigenéticos

Los mecanismos epigenéticos que modifican la estructura de la cromatina pueden modificar

el ADN o a las histonas. El ADN puede sufrir metilaciones, mientras que las histonas pueden

presentar diversas modificaciones. Además de estos dos tipos de modificaciones de los que

vamos a hablar a continuación, algunos autores consideran al ARN de interfencia como un

mecanismo epigenético.

1.1 Metilación del ADN

La metilación del ADN es el mecanismo epigenético más estudiado. Consiste en la adición de

un grupo metilo, donado por la S-adenosil-metionina, en el carbono 5 de la citosina, gracias a

las metil-transferasas de ADN (DNMT3A, DNMT3B, DNMT1). La DNMT1 es la encargada de

mantener la metilación durante la replicación, mientras que las otras dos metil-transferasas

de ADN son las responsables de la metilación de novo.

La metilación ocurre de forma casi exclusiva en los dinucleótidos CpG. Los dinucleótidos CpG

no están distribuidos homogéneamente en el genoma, sino que son más abundantes en los

genes, tanto en los exones como en la zona de inicio de la transcripción. Los dinucleótidos

CpG metilados se distribuyen por todo el gen, mientras que los no metilados se concentran

en regiones llamadas islas CpG.

La metilación es un mecanismo de silenciamiento génico a nivel transcripcional. Además, es

un mecanismo de defensa frente a los elementos móviles del genoma (cuyo promotor está

silenciado por metilación) y un mecanismo estabilizador de la cromatina.

Los procesos moleculares por los que la metilación provoca el silenciamiento de los genes

son diversos. Por ejemplo, en algunos casos impide la unión de los factores de transcripción al

promotor. En otros casos, existen represores transcripcionales específicos del ADN metilado,

como las MeCP o MBD que se unen a dinucleótidos CpG metilados.

La metilación es un proceso reversible. Se puede producir una desmetilación pasiva durante la

replicación del ADN. También se ha propuesto una desmetilación activa en células diferenciadas,

que no se están dividiendo, aunque todavía no se ha descrito ninguna desmetilasa de ADN.

En 2009 se describió un nuevo tipo de metilación del ADN, que afecta a las citosinas de los

trinucleótidos CHG o CHH (siendo H cualquier nucleótido excepto G). Este tipo de metilación

solo tiene lugar en las células pluripotenciales, ya que desaparece durante la diferenciación

celular.

1.2 Modificación de las histonas

Otro mecanismo epigenético consiste en la modificación de las histonas, mediante diferentes

procedimientos como son la acetilación, la fosforilación y la metilación.

La acetilación de la histonas consiste en la unión de un grupo acetilo a una lisina de la región

N-terminal. Las enzimas participan se engloban en el grupo HAT (histone acetil-transferase).

Ejemplos: el factor de transcripción TAFII250 (forma parte del complejo TFIID) o los co-activadores transcripcionales p300, CBP, SRC-1 y ACTR. Actúan sobre las lisinas 9, 14, 18 y 23 de

la histona H3 y las lisinas 5, 8, 12 y 16 de H4.

La acetilación de las histonas conduce a la activación de la transcripción de los genes, porque

impide la compactación de la cromatina y permite la interacción con los co-activadores de

la transcripción.

Al igual que ocurre con la metilación, la acetilación es un proceso reversible. Las enzimas

HDAC1 y HDAC2 desacetilan las lisinas de las histonas, lo que provoca la compactación de

la cromatina.

Otras modificaciones importantes con la fosforilación de la histona H3 en la serina 10 y la

metilación de las lisinas 4, 9, 27, 36 y 79 en la histona H3 y de la lisina 20 de la histona H4.

Estas modificaciones se producen de forma coordinada. Combinaciones específicas en la

modificación de las histonas sirven como un código de histonas, que determina si el gen ha de

ser silenciado o expresado.

...