Fisiologia sanguinea

1. Introducción

Desregulación del ciclo celular que resulta en señalización mitogénica y

conducir a una proliferación incontrolada es una de las características de

cáncer [1e4]. Quinasas dependientes de ciclina (CDK), una familia de serina /

Se sabe que las proteínas quinasas de treonina desempeñan un papel vital en el ciclo celular

regulación y modulación de la actividad de transcripción [5,6]. a diferencia de otros

quinasas, las CDK requieren ciclina (una subunidad proteica) que proporciona

secuencias adicionales para actividad enzimática [7]. Hasta la fecha, se conocen 20 subfamilias de CDK; tres (CDK1, 4 y 5) están involucrados en

ciclo celular, y cinco (CDK 7, 8, 9 y 11) están asociados con la transcripción [8e10]. En resumen, todos los CDK tienen una estructura N-terminal de dos lóbulos que tiene láminas beta y una terminal C compuesta de a-hélices. El lóbulo N-terminal contiene inhibidor del bucle G (rico en glicina)

componente y C-terminal contiene segmento de activación que también

incluye residuos de fosforilación; serina o treonina (conocida como

T-loop en el caso de CDK) (Fig. 1).

El papel de varios CDK en la progresión del ciclo celular se representa en la Fig. 2. Brevemente, p53, que es un regulador importante de ambos

El punto de control G1 / S y G2 / M interactúa con la ciclina B y CDK1 [30].

Después de que la célula ingresa a la fase G1 temprana, que depende del mitógeno

y actuado por ciclina D en conjugación con CDK 4 y 6 [31].

Los factores de crecimiento son necesarios para desempeñar su papel en este punto. Una vez el progreso celular pasa el punto de restricción, los mitógenos ya no son necesario para la progresión del ciclo celular. Ciclina D en conjugación con CDK4 y 6 promueve y asegura la progresión celular más allá del punto límite por fosforilación e inhibiendo así el retinoblastoma (RB), que permite la transcripción del gen en fase S mediada por E2F [32,33]. La célula luego entra en la fase S donde ocurre la replicación del ADN. El punto de control G1 / S permite verificar la integridad del ADN antes de la célula El ADN se replica. La ciclina A y CDK1, 2 juegan un papel vital en la fase S. Los inhibidores de CDK detienen así la progresión del ciclo celular mediante inhibiendo las ciclinas y las CDK. Actúan en múltiples fases de ciclo celular principalmente en los puntos de control G1 / S y G2 / M. La activación de CDK implica la unión de CDK con sus respectivos ciclinas en el terminal C a través de interacciones no covalentes y conduce a La accesibilidad de ATP al sitio catalítico para la fosforilación de treonina Una lista que representa la asociación de ciclinas con CDK y su sobreexpresión en varios tipos de cáncer se ha presentado en Tabla 1. Algunas de las CDK no requieren ciclina para la activación; para ejemplos, como ciclinas virales (ciclinas de un virus), activadores de CDK5 (p35 y p39 no tienen homología con ciclinas), RINGO / Speedy familia (proteínas pequeñas sin homología con ciclinas) [34,35]. Los ligandos endógenos que activan las CDK son principalmente ciclinas.

Estos se clasifican como ciclina A, ciclina B, ciclina C, ciclina D, ciclina E,

ciclina F, ciclina H, ciclina K, ciclina L y ciclina T. Estas ciclinas juegan un

papel significativo en la progresión del ciclo celular mediante la activación de la unión a ATP

sitio. La ciclina A forma un complejo con CDK1 y CDK2 y ayuda en el

regulación de la fase S [11,36]. La ciclina B también se llama maduración o

factor promotor de la mitosis, ya que forma complejo con CDK1 y controla la fase M del ciclo celular [11,36]. Cyclin C y H activan

CDK8 que a su vez juega un papel importante en la transcripción RNAPII

y también inhibe la lipogénesis [17, 17]. Ciclina D en complejo con

CDK4 y CDK6 controlan la fase G1 del ciclo celular [38]. Ciclina E

ayuda en la transcripción Rb / E2F a través de la formación de un complejo con el

CDK2 y controla la fase G1-S [39]. Cyclin K ayuda en el RNAPII

transcripción formando un complejo con CDK12 y CDK13

[22,23,40]. La ciclina L y CDK11 se asocian para realizar el empalme de ARN.

Ciclina T con CDK9 juega un papel importante en la transcripción RNAPII [41].

La ciclina Y / CDK14 impulsa la vía Wnt / b-catenina [42].

La desactivación de la quinasa dependiente de ciclina se lleva a cabo por un

grupo particular de proteínas inhibidores de quinasas dependientes de ciclina

(CDKIs). Este grupo de proteínas bloquea la actividad de la quinasa al interferir con la interacción del complejo ciclina-CDK [43]. La inhibición de CDK ocurre naturalmente durante una fase G1 en respuesta a

señales de ADN dañado. En las células eucariotas, hay dos

tipos de familias de origen natural (CDKI), a saber, la familia INK4 (inhibidor de CDK4 / 6) y la CIP / KIP (inhiben otras CDK) [44].

La familia INK4 se compone de p16INK4a, p18INK4c, p15INK4b y

p19INK4 que son inhibidores específicos de CDK4 y CDK6, que se une

a los monómeros CDK [45]. También se informa que estas proteínas juegan

un papel importante en la supresión tumoral, el envejecimiento, la apoptosis y la reparación del ADN

[46] Las proteínas CIP / KIP son inespecíficas y se unen a ciclina y CDK o

complejo ciclina / CDK. Esta familia de proteínas mejora el complejo.

formación de ciclina D-CDK4 / 6 por activación de ciclina D [43].

La activación desregulada de CDK se ha asociado con

varios tipos de cáncer, infecciones virales [47,48], Alzheimer [49], Parkinson

[50,51], enfermedades renales [52] e isquemia [47,48]. El papel de los CDK en

La patogenia de diversas enfermedades ha fomentado una intensa

buscar inhibidores farmacológicos potentes y selectivos de CDK

[53]

La inhibición de las CDK ocurre naturalmente por INK4 y CIP.

Se están descubriendo y desarrollando moléculas pequeñas como inhibidores de CDK que se dirigen principalmente al dominio de unión a ATP de la ciclina CDK

complejos de manera reversible y competitiva o por alostérico

inhibición (Fig. 3) [54,55]. Betzi y col. dilucidado la estructura de

CDK2 con el inhibidor ANS que actúa en el sitio alostérico [56,57]. En

2015, palbocicilib fue aprobado por la FDA como inhibidor de CDK4 / 6.

Recientemente, ribocicilib (Kisqali) y abemacicilib están aprobados por la FDA

en marzo y julio de 2017, respectivamente. Aunque varios inhibidores de CDK como selicicilib, micicilib, dinacicilib, AT7519, atuvecicilib, SNS-032, etc. se encuentran en varias fases clínicas y algunos (covalentes

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