Inmunología médica

María Magdalena Gómez fonseca

Inmunología médica

Activación, diferenciación y memoria de células T

La interacción entre una célula T virgen y una célula presentadora de antígeno (apc) es el evento iniciador de la respuesta inmunitaria adaptativa. Antes de esto, el sistema inmunitario innato ha sido avisado en el sitio de infección o de daño de tejido, y las apc, típicamente células dendríticas, han sido activadas por medio de sus receptores de reconocimiento de patrones.

Activación de célula T

Las células T CD4+ y CD8+ salen del timo y entran a la circulación como células en reposo en la etapa G0 del ciclo celular; estas células T vírgenes están maduras, pero todavía no han encontrado antígeno.

Se estima que cada célula T virgen recircula desde la sangre a través de los ganglios linfáticos y de regreso de nuevo cada 12 a 24 h. Dado que sólo alrededor de 1 de cada 105 células T vírgenes es probable que sea específica para cualquier antígeno dado, esta recirculación a gran escala incrementa las probabilidades de que una célula T encuentre antígeno apropiado.

Si una célula T virgen no se une a cualquiera de los complejos de mhc-péptido encontrado conforme recorre las superficies de células del estroma de un ganglio linfático, sale por los linfáticos eferentes, y finalmente drena hacia el conducto torácico y vuelve a incorporarse a la sangre. Empero, si una célula T virgen encuentra una apc que exprese un mhc-péptido al cual pueda unirse, iniciará un programa de activación que produce una gama diversa de células que dirigen los esfuerzos destinados a eliminar infección.

Una interacción exitosa entre una célula T y una apc da lugar a la organización estable de moléculas de emisión de señales hacia una sinapsis inmunológica. Los complejos de tcr/mhc-péptido y correceptores son agregados en la parte central de esta sinapsis. La afinidad intrínseca entre las superficies del tcr y del mhc-péptido es bastante baja, y es estabilizada por la actividad de varias moléculas que, juntas, aumentan la avidez de la interacción celular. Los correceptores CD4 y CD8, que se encuentran en el cSMAC, estabilizan la interacción entre tcr y mhc al unirse a moléculas de mhc clase II y moléculas de mhc clase I, respectivamente. Las interacciones entre molécu plas de adhesión y sus ligandos ayudan a sostener las señales generadas al permitir interacciones celulares a largo plazo. Estas moléculas están organizadas alrededor del agregado central, y forman el smac periférico o “p”.

Se requieren señales coestimuladoras para la activación y proliferación óptimas de células T

Sus estudios llevaron a la noción simple pero poderosa de que para la activación de célula T se requería no una señal, sino dos señales: la señal 1 es proporcionada por unión a tcr específico para antígeno (que puede ser unido por correceptores y moléculas de adhesión), y la señal 2 es proporcionada por contacto con un ligando coestimulador, que sólo puede ser expresado por una apc funcional. Cuando una célula T recibe tanto señal 1 como señal 2, será activada para producir citocinas que aumentan la entrada hacia el ciclo celular y proliferación

• Receptores coestimuladores positivos: CD28

CD28, una glucoproteína de 44 kDa expresada como un homodímero, fue la primera molécula coestimuladora que se descubrió.  Expresada por todas las células T CD4+ de ser humano y murinas vírgenes y activadas, todas las células T CD8+ murinas y, lo cual despierta interés, sólo 50% de las células T CD8+ de humano, aumenta de manera notoria la proliferación y la supervivencia inducidas por tcr al cooperar con señales de receptor de célula T para inducir la expresión de la citocina pro-proliferativa IL-2, y el miembro de la familia bcl-2 prosupervivencia, bcl-xL.

CD28 se une a dos ligandos distintos de la familia de proteínas B7: CD80 y CD86, los que son miembros de la superfamilia de inmunoglobulina, que tienen dominios extracelulares similares.

• Receptores coestimuladores positivos: icos

Desde el descubrimiento de CD28, se han identificado varios otros receptores estructuralmente relacionados. Al igual que CD28, el coestimulador (costimulator) inducible (icos) estrechamente relacionado proporciona coestimulación positiva para la activación de células T. Diferencias en patrones de expresión de CD28 e icos indican que estas moléculas coestimuladoras positivas desempeñan papeles distintos en la activación de células T. A diferencia de CD28, icos no es expresado sobre células T vírgenes; más bien, es expresado sobre células T de memoria y efectoras.

• Receptores coestimuladores negativos: CTLA-4

El descubrimiento de CTLA-4 (CD152), el segundo miembro de la familia CD28 que se identificó, causó revuelo. Aunque estrechamente relacionado en estructura con CD28, y capaz también de unirse tanto a CD80 como a CD86, CTLA-4 no actuó como un coestimulador positivo. En lugar de eso, antagonizó señales activadoras de células T y ahora se denomina receptor coestimulador negativo.

• Receptores coestimuladores negativos: PD-1 y btla

PD-1 (CD 279) y el atenuador de linfocitos B y T (btla [CD272]) son adiciones relativamente nuevas a la lista de receptores coestimuladores negativos. Aunque relacionados de manera más distante con miembros de la familia CD28 que CTLA-4, también inhiben la activación de célula T mediada por tcr. Muerte (death) programa-1 (PD-1) es expresado por células tanto B como T, y se une a dos ligandos, PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC), que también son miembros de la familia CD80/86. PD-L2 es expresado de modo predominante sobre apc; no obstante, PD-L1 es expresado más ampliamente, y quizá ayude a mediar la tolerancia de células T en tejidos no linfoides.

La anergia clonal sobreviene en ausencia de una señal coestimuladora

Experimentos con células en cultivo muestran que si un tcr de célula T en reposo es unido (señal 1) en ausencia de una señal coestimuladora idónea (señal 2), esa célula T perderá la capacidad de respuesta a estimulación subsiguiente, un estado denominado anergia.

La anergia puede demostrarse in vitro con sistemas diseña- dos para unirse al tcr en ausencia de unión de molécula coestimuladora. Por ejemplo, células T específicas para un complejo de mhc-péptido pueden ser inducidas para proliferar in vitro mediante incubación con apc activadas que expresan tanto la combinación apropiada de mhc-péptido como CD80/86. Sin embargo, apc fijadas en glutaraldehído, que expresan complejos de mhc clase II-péptido, pero que no pueden ser inducidas para que expresen CD80/86, hacen que las células T pierdan la capacidad de respuesta.

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