Investigacion ANTICOLINESTERÁSICOS

ANTICOLINESTERÁSICOS

Son fármacos que inhiben la AchE (acetilcolinesterasa) haciendo que la Ach se acumule en las terminales nerviosas y produciendo una estimulación excesiva de receptores colinérgicos por el SNC y SNP. Se sabe entonces que fueron utilizados como elementos tóxicos, insecticidas agrícolas o gases neurotóxicos; sin embargo son utilizados en la terapéutica, algunos que cruzan BHE para tratamiento de Alzheimer. Antes y durante la II guerra mundial se elaboraron varios tipos de anticolinesterásicos, conociéndose solo los de tipo “reversible” siendo FISOSTIGMINA el prototipo, más adelante se conocieron los “irreversibles” que poseían una extremada toxicidad.

HISTORIA: la fisostigmina (eserina) (1877) es un alcaloide obtenido de la semilla del Calabar o nuez de ordalía, planta ubicada en África, para tratar el glaucoma incluso hasta hoy. Las tribus nativas lo utilizaban para juicios de culpabilidad o inocencia, muerte o supervivencia respectivamente al ingerir. Durante más estudios la neostigmina (1931) se introdujo a la terapéutica como estumulante del sistema gastrointestinal y miastenia gravis. El tetraetilpirofosfato (TEPP) es un potentísimo organofosforado anticolinesterasico que fue incluso reporta incluso su sabor a pesar de que unas gotas bastan para que sea letal. Otros compuestos como el paratión (fosfotionato) se convirtió en el insecticida más utilizado. El malatión contiene también el enlace de tionofosforo que se encuentra en paratión. Ya en 1950 se sintetizaron carbamatos aromáticos que tenían toxicidad selectiva para insectos.

ESTRUCTURA DE AchE:

Solo existe un gen que codifica la AchE en vertebrados, aunque se producen varios productos génicos por procesamiento de ARNm que solo hacen diferir de su carboxilo final, el centro catalítico de la enzima no varía, mostrando idénticas especificidades de sustrato e inhibidores.

La estructura tridimensional de la AchE muestra un centro activo, su mecanismo de acción es similar a las hidrolasas; durante el ataque enzimático de Ach un éster trigonal, forma un intermedio tetraédrico entre la enzima y sustrato que se rompe en un acetilo conjugado a enzima con liberación de colina. La enzima acetilada muy lábil a la hidrolisis, y da por resultado la formación de acetato y enzima activa. La AchE tiene capacidad de hidrolizar 6 x  moleculas de Ach por molecula de enzima por minuto, dando un tiempo de recambio de 100 microsegundos.[pic 1]

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DE AchE

Posee 3 dominios distintos en la AchE que constituyen los sitios de unión de los ligandos inhibidores y sirven para diferenciar la especificidad entre AchE y butirilcolinesterasa:

1. Bolsillo acilo del centro activo
2. Subsitio de la colina del centro activo
3. Sitio anicónico periférico

INHIBIDORES REVERSIBLES

• Edrofonio y tacrina, se unen al subsitio de la solina en la cercanía Trp86 y Glu202. El Edrofonio posee actividad de duración breve debido a su estructura cuaternaria que facilita su eliminación renal y se une reversiblemente al centro activo de la AchE
• Donepezilo inhibidor reversible que se une con gran afinidad al centro activo.
• Propidio y toxina peptica de serpiente fasciculina, se une al sitio anionico periférico de la AchE.
• Fisostigmina (amina terciaria) y neostigmina (amina cuaternaria) tiene una unión éster carbamoílo son hidrolizados por la AchE de forma más lenta que a la Ach, ambos compuestos están en forma de catión a pH fisiológico, al servir como sustratos para la Ach, el ataque de la serina del centro activo f¿genera enzima carbamoilada.¿, este residuo reside en el bolsillo acilo.

En contraste con la enzima colina, la metilcabamoilo acetilcolinesterasa y la dimetilcarbamoilo acetilcolinesterasa con más estables (vida media para hidrolisis de enzima dimetilcarbamoílo es de 15-30’). Por tanto el secuestro de la enzima en forma cabamoilada impide hidrolisis de Ach por periodos prolongados. Administrada por vía sistémica la inhibición p carbamoilantes dura 3-4 hrs.

INHIBIDORES IRREVERSIBLES

• Los inhibidores órganos fosforados (fluorofosfato de diisopropilo DFP) sirven como hemisustratos ya que en conjunto con serina del centro activo fosforilada es muy estable, estos tienen configuración tetraédrica, configuración parecida al estado de transición formada en hidrolisis de esteres de carboxilo, igual que estos esteres, el oxígeno del fosforilo se fija en el agujero del centro activo. Si los grupos alquílicos en la enzima fosforilada son etilo o metilo, la regeneración espontanea de la enzima activa demorará más horas. Los grupos alquilos secundarios y terciarios hacen más estable a la enzima fosforilada, por tanto no se observa regeneración importante de la enzima. La estabilidad de la enzima fosforilada aumenta con el “envejecimiento” que resulta de la perdida de grupos alquilos, de ahí que el retorno de la actividad enzimática de la AchE depende de la síntesis de nuevas enzimas.

Entonces concluimos que el término reversible e irreversible en los ésteres de carbonilo y anticolinesterásicos organofosforados respetivamente, refleja solo diferencias cuantitativas en tasas de descarbomoilacón o desfosforilación de enzimas conjugadass. Ambas formas enzimáticas actúan como lo hace la Ach, uniéndose covalentemente al centro activo de la AchE.

ACCIÓN DE ORGANOS EFECTORES

la acción se basa en prevenir la hidrolisis de Ach por la AchE en el sitio de transmisión colinérgica, acumulándose Ach que se libera como consecuencia de impulsos colinérgicos o de manera espontanea en las termianciones nerviosas. Los compuestos anticolinesterasicos amina terciaria y sobre todo amonio cuaternario puede poseer acciones directas adicionales en los sitios receptores colinérgicos.

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