La anestesia altera la percepción del tiempo por desplazamiento de fase del reloj circadiano

La anestesia altera la percepción del tiempo por desplazamiento de fase del reloj circadiano

James F. Cheesemana,b,1, Eva C. Winnebecka,1, Craig D. Millara,b,c, Lisa S. Kirklandb, James Sigha, Mark Goodwind,

Matt D. M. Pawleya,e, Guy Blochf, Konstantin Lehmanng, Randolf Menzelg, and Guy R. Warmana,b,2

a b

Department of Anaesthesiology, School of Medicine, University of Auckland, Auckland, 1142 New Zealand; School of Biological Sciences, University of

Auckland, Auckland, 1142 New Zealand; cThe Allan Wilson Centre for Molecular Ecology and Evolution, Auckland, 1142 New Zealand; dNew Zealand Institute for Plant and Food Research Ltd., Ruakura, Hamilton, 3216 New Zealand; eInstitute of Information and Mathematical Sciences, Massey University, Auckland 0745, New Zealand; fDepartment of Ecology, Evolution, and Behavior, The Alexander Silberman Institute of Life Sciences, Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem 91904, Israel; and gInstitute of Biology–Neurobiology, Free University of Berlin, Berlin 14195, Germany

Edited by Gene E. Robinson, University of Illinois at Urbana–Champaign, Urbana, IL, and approved March 20, 2012 (received for review February 1, 2012)

Después de la anestesia general, las personas son a menudo confundidos acerca de la hora del día y la experiencia interrupción del sueño y la fatiga. Se ha planteado la hipótesis de que estos síntomas pueden ser causados por la anestesia general que afectan el reloj circadiano. El reloj circadiano es fundamental para nuestro bienestar, ya que regula casi todos los aspectos de nuestro diario bioquímica, fisiología y comportamiento. Aquí, hemos investigado los efectos de la anestesia general más común, isoflurano, en la percepción del tiempo y el reloj circadiano utilizando la abeja melífera (Apis mellifera) como modelo. Un niño de 6 h anestésico diurno alterado sistemáticamente la orientación brújula solar tiempo compensado de las abejas, con un desplazamiento hacia la izquierda media en fuga rodamiento de 87 ° en el hemisferio sur y un cambio hacia la derecha en dirección de vuelo de 58 ° en el hemisferio norte. Utilizando el mismo de 6 h de tratamiento anestésico, abejas tiempo entrenados mostraron un retraso en el inicio de la búsqueda de alimento de 3,3 h, y los ritmos de actividad locomotora-enteros colmena se retrasaron en un promedio de 4,3 h. Se demuestra que estos efectos son atribuibles a un retraso de fase en el reloj molecular núcleo. oscilaciones de mRNA de los genes reloj centrales criptocromo-m y período se retrasaron en 4,9 y 4,3 h, respectivamente. Sin embargo, este efecto es dependiente de la hora del día de la administración, como es común para los efectos de reloj, y la anestesia durante la noche no cambió el reloj. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la anestesia general durante el día provoca un cambio persistente y marcado del reloj inducir eficazmente "jet-lag" y haciendo que la percepción del tiempo deteriorada. La gestión de este efecto en los seres humanos es probable que ayude a agilizar postoperatoria desde entonces "Día Ether" en 1846, cuando William Morton administró la primera anestesia general, la anestesia se ha utilizado para aliviar el dolor y permitir una amplia gama de procedimientos quirúrgicos que antes no eran posibles. Hoy en día, se estima que 234 millones de operaciones que requieren anestesia ocurren en todo el mundo cada año (1). A pesar de la ubicuidad y la importancia de la anestesia general, los mecanismos por los que los anestésicos trabajo para "poner a dormir" siguen sin estar claros. La evidencia reciente sugiere que la mayor acto anestésico general, al menos en parte, en los mismos centros cerebrales como los implicados en el control del sueño (2) y que pueden "secuestrar" endógena GABA-érgico (ácido γ-aminobutírico) sueño-control vías para ejercer sus efectos sobre la conciencia (3). El efecto de la anestesia sobre la actividad cerebral es paralelo a algunas de

las características de sueño (3). Sin embargo, hay diferencias obvias. Por ejemplo, una respuesta del paciente común al salir de la anestesia es la desorientación y la sensación de que el tiempo no ha pasado. Esto está en marcado contraste con el sueño, donde uno se despierta a menudo justo antes de que suene la alarma en cuenta que el tiempo ha pasado durante la noche.

Tiempo diario del sueño se basa en el reloj circadiano endógeno, que impulsa ritmos diarios en bioquímica, fisiología y comportamiento. En los animales, este reloj es controlada por un conjunto de genes del reloj conservadas y bien caracterizados, la niveles de proteína de ARNm y que oscilan para generar un ritmo de ~ 24 h. Tiempo Ambiental

señales tales como la luz del día, la temperatura, y las interacciones sociales arrastran el reloj a exactamente 24 h sobre una base diaria (4). Incluso desincronización transitoria entre el reloj circadiano y el medio ambiente, como las experimentadas por ejemplo, durante el viaje a través de husos horarios o turnos de trabajo, puede tener un gran impacto en el bienestar de nuestra (5), con consecuencias para la salud a largo plazo (6-8).

La abeja melífera (Apis mellifera) proporciona un modelo sin igual con el que poner a prueba los efectos de la anestesia en la percepción del tiempo y el reloj circadiano. La potencia de la mayoría de los fármacos anestésicos varía muy poco entre las diferentes especies, e incluso diferentes phyla. Esta observación es lo suficientemente fiable que los insectos han utilizado con éxito como modelos de la potencia del fármaco anestésico en los mamíferos (9). Por otra parte, las abejas muestran un "sentido del tiempo", basado en su capacidad de consultar continuamente su reloj circadiano endógeno, como podríamos consultar a un reloj de pulsera para determinar la hora del día (10, 11). El uso de este sentido del tiempo, las abejas presentan una extraordinaria variedad de comportamientos complejos y cronometrados con precisión en su vida diaria normal, navegar utilizando la brújula solar y visitando las flores en los momentos de máxima producción de néctar (10, 12). Además, la abeja reloj circadiano molecular es notablemente similar a la de los mamíferos, tanto en estructura genética y la función (13-15).

Aquí, hemos aprovechado el sentido del tiempo de las abejas y su reloj molecular bien caracterizado para investigar los efectos de la anestesia general en la percepción del tiempo y el reloj circadiano. En concreto, utilizamos tres enfoques complementarios, el análisis de los efectos de la anestesia por inhalación isoflurano común en el comportamiento de la orientación en el campo y con fecha comportamiento de alimentación, además de los efectos sobre los ritmos circadianos de actividad y de los patrones

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