Las Mutaciones

Enfermedades debidas a mutaciones puntuales en genes estructurales (genes codificantes de proteínas).

El ADNmt codifica 13 proteínas componentes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS. Las secuencias codificantes de estas proteínas ocupan la mayor parte del ADNmt y, por tanto, son la diana principal para un gran número de mutaciones. La mayor parte de estas producen una proteína con un aminoácido cambiado, por lo que los tejidos afectados mostrarán una disminución de la actividad del complejo del que forma parte dicha proteína.

Las enfermedades mitocondriales más comunes debidas a mutaciones en genes codificantes de proteínas, incluyen (Di Mauro, 2009):

• NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON):

Es la primera enfermedad debida a una mutación puntual en ADNmt descrita.

Se caracteriza por una pérdida indolora, aguda-subaguda, de la visión central, bilateral (puede existir una diferencia de hasta dos meses entre la afectación de uno y otro ojo), de presentación en la segunda o tercera década de la vida, y con afectación predominante de varones. Los primeros síntomas se caracterizan por la aparición de visión borrosa central y desaturación de los colores, siendo un aumento del escotoma centrocecal el signo más característico. La fase aguda se sigue de atrofia óptica con pérdida de visión permanente.

Aunque lo más frecuente es la presentación en forma de neuropatía óptica bilateral aislada, en ocasiones puede acompañarse de trastornos de la conducción cardíaca (síndrome de preexcitación), distonía o incluso como un síndrome esclerosis múltiple-like (LHON plus).

Tres mutaciones localizadas en los genes de ND1, ND4 y ND6 del complejo I (G3460A, G11778A y T14484C respectivamente) son responsables de más del 90% de los casos. La G11778A es la que provoca la forma más grave de la enfermedad y es la responsable del 50% de los casos. Pueden presentarse tanto en heteroplasmia como en homoplasmia en los pacientes afectados y son de baja penetrancia por lo que solo el 50% de los varones y en torno al 15% de las mujeres portadoras desarrollarán la enfermedad (así, la mayoría de los familiares de los pacientes son asintomáticos a pesar de poseer también la mutación).

El motivo de la mayor prevalencia de la enfermedad en varones aun se desconoce, aunque sugiere la influencia de algún gen nuclear, lo que también podría estar en relación con la baja penetrancia de las mutaciones encontradas.

• SÍNDROME DE LEIGH DE HERENCIA MATERNA (MILS)

El síndrome de Leigh es un trastorno multisistémico de inicio en el primer año de vida debido a una disminución drástica de la producción de ATP en el cerebro en desarrollo. Se caracteriza por una gran heterogeneidad genética y puede ser debida tanto a mutaciones en genes mitocondriales como en genes nucleares, por lo que puede presentarse con distintos patrones de herencia: materna, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.

La forma que se hereda por vía materna está causada fundamentalmente por la mutación T8993G del ADNmt, localizado en el gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa.

Los criterios que definen este síndrome son: pacientes con deterioro neurológico progresivo, con retraso motor e intelectual, síntomas y signos de afectación de tronco del encéfalo y ganglios basales, aumento de ácido láctico en LCR y/o sangre y uno o más de los siguientes: hallazgos de RM/TC característicos (lesiones en ganglios basales y/o tronco del encéfalo hiperintensas en imágenes de RM potenciadas en T2 e hipointensas en T1 o hipodensas en TC) y hallazgos neuropatológicos típicos (lesiones necróticas multifocales en los ganglios basales, tálamo, tronco del encéfalo y núcleo dentado, de apariencia espongiforme debido a desmielinización, gliosis y proliferación vascular).

• SÍNDROME NARP (NEUROPATÍA CON ATAXIA Y RETINITIS PIGMENTARIA)

La primera familia descrita presentaba retinitis pigmentosa, demencia, convulsiones, neuropatía sensitiva, ataxia cerebelosa y debilidad muscular neurogénica. Posteriormente se ha descrito alguna familia que también presentaba cardiomiopatía.

Generalmente está causada por la mutación T8993G en el gen que codifica la subunidad 6 del complejo V de la

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