Las células del sistema inmune adaptativo

Las células del sistema inmune adaptativo, los linfocitos T y B, producen grandes repertorios de receptores de células T e inmunoglobulinas usando recombinación de genes somáticos.
 ■ A diferencia del sistema inmune innato, el repertorio adaptativo de linfocitos puede reconocer y eliminar una amplia variedad de nuevos antígenos que el huésped o la especie del huésped no encontraron anteriormente. La selección clonal preserva y expande aquellos linfocitos cuyos productos son útiles para proteger al huésped.
■ El sistema inmune adaptativo tiene un potencial inherente de auto-reactividad o autoinmunidad. El potencial para inducir la autoinmunidad generalmente se controla mediante una combinación de mecanismos delecionales y reguladores denominados conjuntamente auto-tolerancia inmune.
■ La activación de los receptores inmunes implica el movimiento de receptores y moléculas coestimulantes en complejos especializados seguidos por el ensamblaje de cascadas enzimáticas dentro del interior de las células.
 ■ Las células T colaboradoras de diversos fenotipos controlan el funcionamiento del sistema inmune adaptativo.
■ Todos estos procesos proporcionan objetivos para la manipulación terapéutica en enfermedades autoinmunes

Reconocimiento de antígenos por células T

A diferencia de las inmunoglobulinas, los TCR no pueden unir antígenos directamente. En cambio, los antígenos para TCR deben procesarse y presentarse a las células T por una clase especializada de moléculas llamadas proteínas del antígeno leucocitario humano (HLA) que están codificadas en el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de los genes (figura 15.4a). En otras palabras, las células T reconocen los antígenos presentados en el contexto de las moléculas MHC. Los términos HLA y MHC a menudo se usan indistintamente para denotar la misma región genómica y los productos proteínicos correspondientes en humanos. Hay dos clases de estas glicoproteínas heterodiméricas de la superficie celular: clase I (por ejemplo, HLA-A, HLA-B y HLA-C) y clase II (por ejemplo, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR). Las proteínas de clase I consisten en una cadena α de tres dominios formada de forma no covalente con β2-microglobulina. Se expresan en la superficie de la mayoría de las células nucleadas y se unen a la molécula CD8 expresada en las células T. Las moléculas de clase II consisten en una cadena α y una β. Cada una de estas dos cadenas de clase II tiene una estructura de dos dominios. Las moléculas de clase II se expresan constitutivamente en las denominadas APC profesionales, tales como células dendríticas, macrófagos y células B, pero pueden inducirse en otros tipos de células. Se unen a un correceptor de células T, CD4. Por lo tanto, todas las moléculas de HLA tienen una estructura de cuatro dominios con un sitio de unión a péptido formado entre los dos dominios más distales de la superficie de la célula (α1 y α2 para clase I y α1 y β1 para moléculas de clase II). El surco de unión al péptido, que se encuentra entre dos hélices \ alpha y se extiende por una lámina plisada en \ beta, muestra especificidad de unión degenerada. Las moléculas de Clase I se unen a péptidos limitados a aproximadamente 8 a 10 aminoácidos de longitud debido a los bolsillos que anclan el péptido en los extremos del sitio de unión. Las moléculas de Clase

II, que están libres de esta restricción, se unen a péptidos de entre 13 y 25 aminoácidos de longitud.

En cada individuo, cada clase de MHC está representada por múltiples genes diferentes (HLA-A, HLA-B y HLA-C; HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR), y cada gen es altamente polimórfico (teniendo docenas a cientos de variantes genéticas en una población). Los haplotipos MHC (conjuntos de genes heredados de cada progenitor) se expresan de manera codominante (igual). Como resultado de la naturaleza poligénica y polimórfica de los genes MHC, cada individuo en una población exogámica expresa un conjunto único de proteínas MHC. Esta diversidad genética de los loci del MHC define el espectro único de péptidos de cada individuo que se puede presentar a los TCR. A diferencia de la presentación de péptidos por moléculas MHC, las moléculas CD1 presentan antígenos lipídicos y glucolípidos. Estas proteínas transmembrana expresadas en APC son homólogas a las moléculas MHC de clase I y se unen de forma no covalente con β2-microglobulina.20,21 Se han identificado cinco moléculas CD1 en humanos (CD1a a CD1e). Presentan antígenos lípidos propios o extraños tales como lípidos microbianos derivados de las paredes celulares de las micobacterias hacia las células T \ alpha \ beta y \ gamma \ delta (CD1a, CD1b, CD1c) o hacia las células T asesinas naturales (CD1d).

Procesamiento de antígenos para su presentación a las células T El propósito de la vía de MHC de clase I es estudiar posibles problemas intracelulares, como infecciones virales o bacterianas o transformación maligna, e informar dichos problemas a las células T CD8 +. Por el contrario, el objetivo de la vía MHC clase II es estudiar el entorno extracelular general y presentar antígenos en él a las células T CD4 + que regulan e integran el tipo de células inmunitarias. Los mecanismos de estas vías de procesamiento de antígenos difieren sustancialmente (Fig. 15.4b yc). En la vía de clase I, una proporción significativa de proteínas intracelulares recién sintetizadas es degradada por los proteasomas, que son complejos de proteínas multisubunidad con varias actividades proteolíticas diferentes. Es probable que la síntesis rápida de proteínas virales en los ribosomas de las células del huésped se produzca con numerosos errores, lo que conduce a la acumulación de productos ribosómicos defectuosos. Dichas proteínas son el principal proveedor de péptidos para la vía clase I.22 Los péptidos generados por los proteasomas se transportan mediante TAP (transportador asociado con el procesamiento de antígenos) a través de la membrana del retículo endoplásmico, mientras que las moléculas de clase I MHC se traducen por ribosomas en el retículo endoplasmático la membrana está acompañada por calnexina hasta que se asocian con β2-microglobulina. Chaperones adicionales, que incluyen calreticulina y tapasin, facilitan la carga de péptidos. El complejo MHCpeptide completado se transporta a través del retículo endoplásmico y el aparato de Golgi a la superficie celular

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