Las enfermedades monogénicas

Las enfermedades monogénicas son trastornos debidos a mutaciones que pueden afectar bien a alguno de los aproximadamente 25.000 genes del genoma nuclear que codifican proteínas y se transmiten según las leyes de la herencia de Mendel (de ahí que también se conozcan como enfermedades mendelianas), o en el pequeño genoma ubicado en la matriz de las mitocondrias con un patrón de transmisión específico conocido como herencia mitocondrial. Las aberraciones cromosómicas son el sustrato etiopatogénico de síndromes clásicos debidos a alteraciones numéricas de los cromosomas (síndrome de Down, síndrome de Turner, síndrome de Klinefelter), deleciones parciales, ejemplos de las cuales son el síndrome del maullido del gato, el síndrome de Williams y el síndrome de microdeleción 22q11, o a alteraciones estructurales de los cromosomas1.

La enfermedad de Huntington y la fenilcetonuria son respectivamente ejemplos de enfermedades hereditarias dominantes y recesivas que siguen las reglas básicas de la herencia descrita por Mendel hace más de un siglo. Un gen puede existir en dos o más formas diferentes (alelos) y uno de los alelos puede dominar la expresión del otro. Los dos alelos, uno de cada progenitor, se separan (segregan) durante la formación de los gametos. Esta circunstancia fundamenta la primera ley de Mendel, la ley de la segregación. La ley explica muchas características de la herencia: el hecho de que el 50% de los descendientes de una persona con la enfermedad de Huntington desarrollan finalmente la enfermedad; la persistencia de que este gen letal persista en la población; el hecho de que los niños con fenilcetonuria no tengan, por lo general, padres con esa enfermedad y por qué la fenilcetonuria aparece con mayor probabilidad cuando los padres están emparentados.

La segunda ley de Mendel es la ley de la combinación independiente: la herencia de un gen no se ve afectada por la herencia de otro gen. Sin embargo, los genes que están muy próximos en el mismo cromosoma, “ligados”, pueden transmitirse juntos incumpliendo la ley mendeliana de la combinación independiente. Tales excepciones hacen posible la elaboración de mapas utilizando el análisis del ligamiento y de esta forma ya se han identificado los genes responsables de la enfermedad de Huntington y de la fenilcetonuria.

Las leyes de la herencia de Mendel no explican todos los fenómenos genéticos. Por ejemplo, los genes situados en el cromosoma X, tales como el gen que determina la ceguera para los colores, necesitan una extensión de las leyes mendelianas. Otras excepciones de las leyes incluyen mutaciones nuevas, cambios en los cromosomas, como la no disyunción que produce el síndrome Down, la expansión de tripletes repetidos que originan la enfermedad de Huntington y la deficiencia mental por X frágil y el fenómeno de la impronta genómica.

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