Mitocondrias

Estas enzimas contienen flavina, coenzima Q10 (biquinona), grupos hierro-sulfuro, heme y proteína fijadora de cobre.1 Los complejos I y II recogen electrones procedentes del metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas y los transfieren secuencialmente a la co-enzima 10, complejo III y complejo IV. 10

1.La variación de las manifestaciones de las enfermedades mitocondriales pueden ser explicadas no solo por la heterogenicidad en las mutaciones del ADNmt , sino también por las que se producen en el ADN nuclear -- que codifica gran parte de las subunidades proteicas de la cadena respiratoria – y, más importante aun, por alteraciones del funcionamiento de las numerosas etapas que requiere esta cadena, las cuales están codificadas por el ADN nuclear e incluyen (DiMauro S. Mitochondrial diseases: un update. Resúmenes de la 4ta Conferencia de Neurología. Santiago de Cuba, 2004: 46-7). 11

2.Transporte de proteínas codificadas por ADN nuclear del citoplasma a la mitocondria. Se estima que son necesarias aproximadamente 1 000 proteínas para el adecuado funcionamiento de la fosforilación oxidativa. Los defectos hereditarios de esta compleja maquinaria pueden causar enfermedades mitocondriales.

3. Factores nucleares para el ensamblamiento correcto de los complejos de la cadena respiratoria. Las mutaciones de estas proteínas se asocian con las afecciones mitocondriales, como es el caso del síndrome de Leigh.

4.La integridad del ADNmt y la replicación demandan factores codificados en el ADN nuclear. Se han descrito trastornos de señalización intergenómica, incluidos síndromes asociados con deleciones en el ADNmt y reducción de este último.

5.La cadena respiratoria está ¨embebida¨ en la bicapa lipídica de la membrana interna de las mitocondrias. Las modificaciones de esta bicapa pueden producir cuadros morbosos, como ha sido descrito en el síndrome de Barth, por síntesis alterada de cardiolipina.

6.Las mitocondrias se mueven en la célula, se dividen por fisión y se fusionan entre sí. Si estas funciones varían, pueden causar enfermedad mitocondrial, como se ha demostrado en la neuropatía óptica autosómica dominante.

A todo lo anterior se añade que las mitocondrias pueden lesionarse por al incremento del Ca2+ citosólico, el estrés oxidativo, la fragmentación de los fosfolípidos a través de la fosfolipasa A2 y de la esfingomielina, y por los productos de fragmentación lipídicos que proceden de estos mecanismos, tales como: ácidos grasos libres y ceramidas. La lesión se manifiesta a través de la formación de un canal de elevada conductancia, llamado transición de permeabilidad mitocondrial, en la membrana interna de la mitocondria. 12-16

Las células que más energía requieren en el organismo humano, son las neuronas y las células, tanto musculares como cardíacas; por tanto, ante una disfunción mitocondrial se verán gravemente afectadas.

Las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción mitocondrial porque, de hecho, la fosforilación oxidativa las provee de ATP y la mitocondria, al participar en la homeostasis celular del Ca2+, interviene decisivamente en la modulación de la excitabilidad neural y la transmisión sináptica. La disfunción de las mitocondrias por estrés oxidativo puede generar convulsiones epilépticas. La epilepsia aparece comúnmente en las enfermedades mitocondriales, particularmente en los síndromes MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojasrasgadas) y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos al accidente vascular encefálico) (Servidei S, Della Marca G. Epilepsia and obstructive sep apnoea in genetically proven mitochondrial encephalomyopathies. Resúmenes de la 4ta Conferencia de Neurología. Santiago de Cuba, 2004: 87-8).

Como si todo lo anterior fuera poco, la disfunción mitocondrial ocasionada por estrés oxidativo ha sido implicada en la patogénesis de enfermedades neurodegenerativas como el síndrome de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la ataxia de Friedreich.5, 17-21

Las manifestaciones clínicas de estas afecciones son muy variadas, de modo que pueden consistir en: deterioro de las funciones mentales, trastornos motores, cansancio, intolerancia al ejercicio, epilepsia, accidentes vasculares encefálicos, oftalmoplejía, ptosis palpebral, retinosis pigmentaria, hipoacusia/sordera, ceguera, cardiopatía, insuficiencia hepática y pancreática, anemia sideroblástica, seudoobstrucción intestinal, acidosis metabólica y otras. 1, 22

Seguidamente se mencionan las enfermedades asociadas a los defectos nucleares.8-10, 23

Defectos enzimáticos

• Deficiencia del complejo I (NADH ubiquinona oxidorreductasa)

Presentación

1.Forma neonatal severa, con muerte en los primeros días de vida

2.Síndrome de Leigh con miocardiopatía (el más frecuente) o sin ella

3.Presentación con hepatopatía y tubulopatía renal, cardiomiopatía, catarata y lactacidemia (menos común)

• Deficiencia del complejo II (succinato-uquinona oxidorreductasa)

1.Casos asociados con síndrome de Leigh para glanglioma autonómico dominante y feocromocitoma (familiar y esporádico)

• Deficiencia del complejo III (succionato-citocromo C oxidorreductasa) y del V (ATP sintetasa)

•No se han informado casos relacionados con su deficiencia aislada.

• Deficiencia de coenzima Q10 (en el músculo esquelético)

1.

Pacientes con mioglobinuria recurrente, alteraciones del sistema nervioso central (ataxia, epilepsia, retraso mental) y fibras rojas rasgadas (RRF). En la biopsia muscular se encuentra aumento de los lípidos.

2.

Pacientes con ataxia cerebelosa, signos piramidales y epilepsia

• Deficiencia del complejo IV (citocromo C oxidasa)

1. Forma neonatal con hipotonía, insuficiencia respiratoria y aumento del ácido láctico. Fallecen en los primeros días de la vida.

2. Forma donde se combinan cardiopatía y encefalopatía en niños

• ADNmt anormal por defectos de genes nucleares

1.Síndrome de Alpers-Huttenlocher, caracterizado por encefalohepatopatía rápidamente progresiva en niños

2.Síndrome de deleción múltiple del ADNmt autonómico dominante, caracterizado por oftalmoplejía progresiva externa, debilidad muscular progresiva y catarata bilateral

3.Síndrome mioneurogastrointestinal (MNGIE), caracterizado por episodios de seudoobstrucción intestinal, oftalmoplejía externa,polineuropatía y leucoencefalopatía

De todas ellas, la más frecuente es el síndrome

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