Paper Bioquimica

Complementar la inhibición por patógenos gram-positivos:

mecanismos moleculares y las implicaciones terapéuticas

Resumen Las proteínas plasmáticas del sistema del complemento son esenciales en la respuesta inmune innata contra las bacterias. Complementar las bacterias con las etiquetas de opsoninas apoyo a la fagocitosis y genera quimiotácticos para

atraer a los fagocitos al sitio de la infección. A su vez, las bacterias patógenos humanos se han desarrollado diferentes estrategias para

específicamente altera la respuesta del complemento. En este sentido, revisar el gran arsenal de inhibidores del complemento producida por el Staphylococcus aureus patógenos gram-positivas y Estreptococos del grupo A. Se discute cómo estas bacterias

moléculas nos proporciona nuevas herramientas para tratar tanto infecciosas

y las condiciones de la enfermedad inflamatoria en los seres humanos.

Palabras clave del complemento. La evasión inmune. Las bacterias. La inmunidad innata

El sistema inmune innato desempeña un papel fundamental en nuestra sede defensa contra los patógenos invasores. Este sistema consiste en tres partes diferentes: (a) el sistema del complemento, (b) fagocitos, y (c) los péptidos antimicrobianos. Las tres principales funciones de la cascada del complemento en la inmunidad innata son (1) a los agentes patógenos etiqueta o partículas inmunogénicas con C3b y iC3b para facilitar la absorción a través de fagocitosis complemento receptores, (2) para atraer a los fagocitos mediante la producción de

quimiotáctico C5a, y (3) para la lisis directa bacterias gram-negativas a través de complejos

Ataque de la membrana (MAC; C5b-9)

formación (Fig. 1) [1].

El complemento es iniciado por dos

las vías de reconocimiento específico, la clásica y la lectina vía, que son amplificadas por la vía alternativa. Las tres vías convergen en la formación de la C3 convertasas. Estos bimolecular superficie determinada enzima

complejos de catalizar la reacción clave en el complemento Activación: la división de complemento C3 en C3a proteína, un

quimioatrayente con actividad bactericida [2-4], y C3b [5]. Convertasa formación es fundamental en la activación del complemento desde C3b y sus derivados inactivos facilitar iC3b fagocitosis. Además, el C3b depositado puede formar convertasas nuevo, amplificando así la opsonización

proceso. Posteriormente, la alta concentración de locales depositado C3b induce un cambio en la especificidad por el sustrato de la convertasa para complementar la proteína C5. La escisión productos de C5 son C5a, un potente quimiotáctico, y C5b que inicia el ciclo lítico. Debido a la resultante C5a gradiente, los neutrófilos migran hacia el lugar de infección y fagocitan a los invasores. Neutrófilos matan intracelularmente partículas ingeridas por la producción de especies reactivas de oxígeno y la liberación de componentes granulares

tales como las enzimas proteolíticas y antimicrobianos péptidos. Estos péptidos son liberados en el extracelular espacio para atar los microorganismos extracelulares [6]. En conjunto, estos acontecimientos mediados por complemento son los responsables

para la eliminación eficiente de las bacterias invasoras.

Fig. 1

Esquemática visión general del sistema del complemento. La cascada del complemento se activa por el reconocimiento de obligado microbio-anticuerpos o azúcares microbianas por el complejo C1 (CP) o el complejo de MBL y ficolin-MASP-2 (LP), respectivamente. Ambos C1s y MASP-2 unirá complementar las proteínas C4 y C2 para generar la CP / LP C3 convertasa: C4b2a. La vía alternativa (AP) C3 convertasa C3bBb se genera tras la unión de fB a la superficie con destino C3b y la división posterior de FD. La AP C3 convertasa es estabilizado por el regulador positivo properdina humanos [ 47 , 48 ]. Ambos C3 convertasas (C4b2a y C3bBb) se unirá C3 en C3a y C3b. C3b se une covalentemente a la superficie bacteriana, lo que amplifica la activación del complemento a través de la formación de nuevos convertasas C3 y contribuye a la fagocitosis, la presentación del antígeno, y la formación de C5 convertasas (C4b2a3b y C3bBb3b). C5 C5 convertasas unirá en el C5a anafilatoxina, que atrae a los neutrófilos al sitio de la infección, y C5b, que forma un complejo con las proteínas del complemento C6-C9 para generar el complejo de ataque a la membrana

Se ha convertido cada vez más evidente que los patógenos tienen desarrollado varias formas de evadir el ataque constante de los del sistema del complemento. Agentes patógenos que producen proteínas modulan todas las etapas de la cascada del complemento. Estos proteínas inhiben el reconocimiento del complemento y ampliación, romper las proteínas del complemento, o interferir con el complemento interacciones con los receptores de los fagocitos. Un número de comentarios se han publicado sobre estos temas específicos [7-9]. En este trabajo, damos una visión general del complemento estrategias de evasión de los dos más importantes gram-positivos patógenos humanos Staphylococcus aureus y el grupo A

Estreptococos (GAS), y se discute el potencial de estos moduladores bacteriana complemento como agentes terapéuticos.

La modulación de la activación del complemento y el reconocimiento

La vía clásica del complemento y lectina de garantizar el reconocimiento inmediato de las bacterias invasoras como no-yo. La C1-complejo (vía clásica) reconoce bacteria con destino IgG e IgM, mientras que las lectinas de unión a manosa y licolins (vía de la lectina) se unen restos de bacterias azúcar. S.

aureus expresa dos proteínas de superficie ancladas que deterioran IgG función (Fig. 2): proteína A de estafilococos (SpA estafilococos inmunoglobulina proteína de unión (Sbi)

SpA es una proteína de superficie con cuatro o cinco de unión de inmunoglobulina repetir dominios. Cada dominio puede obligar a la parte Fc-de IgG, con lo que el bloqueo de la interacción con los receptores Fc en los neutrófilos in vitro [10, 11]. Sbi se compone de cuatro pequeñas dominios, de los cuales dos (SBI-I y el SBI-II) se puede unir IgG [12].

Junto al bloqueo de los receptores Fc mediada por fagocitosis, Sbi Se ha sugerido que bloquean la unión de C1q y la posterior

la activación de la vía clásica.

Otra estrategia para evitar que el reconocimiento sea para eliminar las moléculas de la superficie de opsonización bacteriana proteolítica degradación. Estafilocinasa (SAK) es una proteína secretada que se une y activa en la superficie límite del plasminógeno en plasmina, la cual puede mejorar la invasión bacteriana a

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