SEMIOLOGIA

DINÁMICA 2

METABOLISMO Y EXCRECIÓN

1. CONCEPTUALIZAR EL TÉRMINO DE ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS.

Es el proceso por el que el fármaco pasa desde el medio interno al exterior, mediante los procesos de metabolismo o

biotransformación y excreción.

2. DESCRIBIR LA BIOTRANSFORMACIÓN:

2.1. MICROSOMAL. Es el más utilizado en el metabolismo de los fármacos, está constituido por enzimas oxidativas de las

membranas del retículo endoplásmico liso hepático. Para que el fármaco sea metabolizado por los microsomas hepáticos debe

ser liposoluble para así atravesar las membranas que lo conforman; las enzimas oxidativas allí presentes utilizan una molécula

de O2 (2 átomos) para cada molécula de fármaco; un átomo se emplea para la oxidación del fármaco, formando en este un grupo

hidroxilo (monooxigenasas), y el otro átomo se reduce para formar H2O gracias a la presencia de un donante externo de

electrones (oxidadas de función mixta). La oxidasa terminal es una hemoproteína especial denominada citocromo P-450 que

es la encargada de la biotransformación.

2.2. NO MICROSOMAL. Se produce también principalmente en el hígado, pero también en el plasma y en otros tejidos. Se llevan a

cabo intracelularmente, por lo general en las mitocondrias, gracias a: alcohol – aldehído deshidrogenasas, xantinooxidasas y

monoaminooxidasas.

3. DESCRIBIR LAS REACCIONES METABÓLICAS DE:

3.1. FASE I. (Reacciones no sintéticas o de funcionalización) Se añaden sustituyentes al fármaco o se liberan en el, grupos

funcionales que aumentan su ionización e hidrosolubilidad, con el fin de producir activación, cambio de actividad o

inactivación del compuesto original. Las principales reacciones metabólicas que constituyen esta fase son:

3.1.1. OXIDACIÓN. Constituyen la vía de transformación metabólica más frecuente en la especie humana y se desarrollan

fundamentalmente en el sistema microsomal hepático. A continuación se describen las reacciones microsomales

oxidativas:

3.1.1.1. HIDROXILACIÓN ALIFÁTICA Y AROMÁTICA. Las cadenas alifáticas y los anillos aromáticos, por medio de la

hidroxilación se convierten en un alcohol que posteriormente puede ser un aldehído.

3.1.1.2. DESALQUILACIÓN. Mediante esta se suprimen radicales alquilo que estaban asociados a grupos N, O y S, para

formar los respectivos aldehídos.

3.1.1.3. DESAMINACIÓN OXIDATIVA. El O2 sustituye a un grupo NH2 lo que da lugar a la formación de NH3.

3.1.1.4. N-OXIDACIÓN. Es la oxigenación del N de aminas terciarias.

3.1.1.5. N-HIDROXILACIÓN. Es la hidroxilación del N de aminas primarias o secundarias de anillos aromáticos que se

transforman en hidroxilaminas.

3.1.1.6. SULFOXIDACIÓN. Se introduce un O2 en un radical tioéter, formándose un sulfóxido.

3.1.1.7. DESULFURACIÓN. Se sustituye un S por un O2.

3.1.1.8. EPOXIDACIÓN. Consiste en la adición de O2 mediante la escisión de un doble enlace.

3.1.1.9. DESHALOGENACIÓN. Se produce el desplazamiento del halógeno por un grupo hidroxilo.

3.1.2. REDUCCIÓN. Se producen en el sistema microsomal hepático o fuera de él, en otros tejidos, o bien mediante las

bacterias intestinales. Sin embargo las más importantes son las que se producen a nivel microsomal y son:

3.1.2.1. NITRORREDUCCIÓN. Se produce mediante 4 procesos enzimáticos: citocromo P-450, NADPH-citocromo creductasa,

xantinooxidasa y una reductasa no identificada.

3.1.2.2. AZORREDUCCIÓN. Es catalizada mediante las enzimas citocromo P-450 y NADPH-citocromo c-reductasa.

3.1.2.3. DESHALOGENACIÓN REDUCTORA. Los grupos halógenos son desplazados por el H.

3.1.3. HIDRÓLISIS. Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas hepáticos, eritrocitos, plasma

sanguíneo y otros. Las hidrólisis, según el tipo de enlace hidrolizado pueden ser:

3.1.3.1. DE ESTERES Y AMIDAS. En cuyo caso las enzimas implicadas serán esterasas y amidasas.

3.1.3.2. DE GLUCÓSIDOS. Con participación de glucosidasas.

3.1.3.3. DE PÉPTIDOS. Con Aminopeptidasas y carboxipeptidasas.

3.2. FASE II. (Reacciones sintéticas o de conjugación) Se acoplan compuestos endógenos poco liposolubles, como acido

glucurónico, acido acético o acido sulfúrico, que aumentan el tamaño de la molécula; con ello se inactiva el fármaco y se

incrementa su hidrosolubilidad, facilitándose su excreción por la orina o la bilis. En resumen, en esta fase se llevan a cabo las

conjugaciones, para las que son necesarias enzimas denominadas transferasas; entre las principales reacciones de conjugación se

pueden citar:

3.2.1. GLUCURONOCONJUGACIÓN. Se produce cuando el Uridindifosfato-acido glucurónico (UDPGA), se combina con

un fármaco o su metabolito y le cede su acido glucurónico. La reacción esta catalizada por la Uridindifosfatoglucuroniltransferasa.

3.2.2. SULFOCONJUGACIÓN. Es una reacción no microsomal que ocurre en el hígado mediante sulfotransferasas.

3.2.3. METILACIÓN. Se producen en el hígado o en otros tejidos pero no son propias del sistema microsomal. Intervienen las

metiltransferasas.

3.2.4. ACETILACIÓN. Se incorpora un radical acetilo, proveniente de un donador como es la acetilcoenzima A; la mayoría

se lleva a cabo en las células de Kupffer. Estas reacciones, más que otras, dependen de factores genéticos, ya que la

velocidad de acetilación de algunos fármacos en el hombre, es bimodal, existiendo acetiladores rápidos y lentos.

AUX. DOC. JUAN JOSÉ DURÁN CALLE CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA

3.2.5. ACILACIÓN. Supone la incorporación de radicales acilo a los radicales amino o carboxilo de los fármacos, con la

previa acetilación. El sitio de reacción es el hígado aunque no necesariamente en su parénquima. Las enzimas que

intervienen son las aciltransferasas.

4. MENCIONAR Y DESCRIBIR LOS FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS.

4.1. FISIOLÓGICOS.

4.1.1. ESPECIE Y RAZA. Existen diferencias metabólicas entre especies que pueden tener repercusión en los estudios

preclínicos y clínicos de lanzamiento de un fármaco, sobre todo cuando uno de los metabolitos posee actividad

farmacológica intensa. Se detectan también variaciones metabólicas entre distintas razas de una misma especie; estas

variaciones tienen una causa genética y pueden ser origen de alteraciones cualitativas y cuantitativas de los efectos

esperados.

4.1.2. EDAD. La capacidad biotransformante

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