Tema de Como es la Azitromicina: mecanismos de acción y su relevancia para aplicaciones clínicas

Artículo comentado

Azitromicina: mecanismos de acción y su relevancia para aplicaciones clínicas

Por: Carlos F. Amábile Cuevas

Fundación Lusara, ciudad de México

Artículo original: Parnham MJ, Haber VE, Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. Azithromycin: mechanisms of action and their relevance for clinical aplications. Pharmacol Ther 2014; 143: 225-245.

El título, fecha de aparición, revista y autores de este artículo, resultan todos una sorpresa. “Mecanismos”, en plural, indicando algo más que la bien conocida actividad inhibitoria de la azitromicina sobre la síntesis de proteínas; publicado apenas en 2014, cuando uno pensaría que ya todo está escrito sobre la actividad de un fármaco desarrollado en la década de 1980; en una revista de Farmacología, siendo que los farmacólogos tienden (tendemos) a no considerar a los antibióticos como fármacos; y por un equipo internacional de Alemania, Croacia, Grecia, Italia y Bélgica, que incluye al menos a dos reconocidos expertos, y que no pudiera uno imaginarse capaces de ponerse de acuerdo. Este artículo de revisión reúne información que obliga a repensar los alcances de la azitromicina y su lugar en el mermado arsenal antimicrobiano.

La azitromicina es un macrólido de segunda generación, derivado semi-sintético de la eritromicina. Teniendo un átomo adicional de nitrógeno en el anillo principal de la molécula, se le denomina “azálido”; pero para todo efecto práctico, su estructura y mecanismo primario de acción son los de un macrólido. A diferencia de los demás macrólidos, sin embargo, la azitromicina es un pobre inhibidor de la isoforma 3A4 del CYP450, lo que minimiza las interacciones medicamentosas; y, algo no apuntado en el artículo, la azitromicina se comporta más como un antibiótico dependiente de la concentración, que como uno dependiente del tiempo, como la eritromicina o la claritromicina. Respecto de su mecanismo primario de acción es, como todos los macrólidos, un inhibidor reversible de la síntesis de proteínas, interfiriendo con el ensamblado de la subunidad mayor ribosomal y con el crecimiento del péptido en formación. El sitio de unión al ribosoma es el mismo que el de otros macrólidos, lincosamidas (lincomicina, clindamicina) y estreptograminas (quinupristina, dalfopristina), lo que propicia resistencia cruzada, como se verá más adelante. Una característica peculiar de la azitromicina es una mayor capacidad para atravesar membranas biológicas lo que, por un lado, le permite acumularse en macrófagos y tener un formidable volumen de distribución, que se revisará abajo; y también ampliar su espectro hacia el lado de los gram-negativos. Aquí habría que recordar que la eritromicina y claritromicina tienen un lugar claro en el manejo de infecciones respiratorias, por su actividad contra el neumococo ⎯un gram-positivo⎯, y una menor pero clínicamente relevante actividad contra patógenos respiratorios gram-negativos (Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis). Pero la azitromicina tiene, además, actividad contra enterobacterias, como Shigella, gracias precisamente a su mayor capacidad para penetrar las membranas externas de los gram-negativos.

Como con todos los antibióticos, la resistencia es motivo de preocupación. En el caso particular de los macrólidos, es necesario detenerse un momento para entender las sutilezas moleculares, si ha uno de comprender y emplear los datos epidemiológicos de resistencia. El primer detalle importante es que la resistencia a los macrólidos es cruzada: como se mencionó en el párrafo anterior, el sitio de unión de todos los macrólidos, y el de licosamidas y estreptograminas, es el mismo; así, una modificación de ese sitio de unión confiere resistencia a los tres tipos de antibióticos, un fenotipo llamado MLSB (la “SB” por streptogramin B; y en el artículo revisado llamado MLSbK, la “K” por ketólido, una denominación con la que este revisor no concuerda, por ser los ketólidos simplemente macrólidos de tercera generación, además de no haber uno solo en uso clínico por ahora). Estas modificaciones mayoritariamente ocurren por la producción de una enzima que metila el ribosoma, codificada por algún gen erm. Cuando una bacteria produce una de estas enzimas, la concentración inhibitoria mínima (CIM) de azitromicina va de 16 a más de 128 µg/mL, comportándose como francamente resistente. Por otro lado, hay un mecanismo de expulsión o eflujo, por una “bomba” que expulsa a los macrólidos (y sólo a los macrólidos) del citoplasma bacteriano; estas bombas son codificadas por genes mef, y las CIM se elevan a 4-32 µg/mL (la resistencia en este caso no es cruzada con otras clases de antibióticos, por lo que al fenotipo se le denomina M). Esta diferencia, que podría sonar esotérica, tiene relevancia clínica: la resistencia por mef rara vez resulta en falla terapéutica, pero (a) no se puede distinguir de la resistencia por erm en el antibiograma de rutina; y (b) es la mayoritaria, con hasta el 60% o más de las cepas “resistentes”. De ese modo, cuando uno lee que la resistencia a los macrólidos ha crecido (el artículo revisado indica tasas de 16.5 a 24.6% en los neumococos, como promedio mundial; pero hasta 82% en Japón, por poner un ejemplo dramático), habría que restar de esa tasa a aquellos aislamientos con genes mef que, aunque tienen sensibilidad disminuida a los macrólidos, no causan infecciones que resistan el efecto de la azitromicina.

Aspectos farmacocinéticos y famacodinámicos de la azitromicina

Hasta aquí, el artículo revisa aspectos bien conocidos y analizados en compilaciones previas. Pero cuando entra en aspectos farmacocinéticos y famacodinámicos es cuando aporta un análisis importante de datos recientes. La azitromicina, como se mencionó antes, tiene la propiedad de atravesar membranas biológicas con facilidad; ello le amplía el espectro, comparado con otros macrólidos, pero también le permite acumularse en diferentes células. En los fagocitos, por ejemplo, se alcanzan concentraciones 200 veces superiores a las plasmáticas. De ese modo, la azitromicina se acumula en los sitios inflamados (que es donde existe la infección); la desgranulación inducida por bacterias libera entonces la azitromicina al espacio extracelular, donde ejerce su actividad antibacteriana. Otros tipos celulares funcionan también como reservorios de azitromicina, como las células epiteliales, los fibroblastos y los hepatocitos, prolongando su vida media (de 50-78 h) y ampliando su volumen de distribución (de 89-109 L/kg, el mayor entre los antibióticos). Estas características han permitido que la azitromicina se utilice, en algunas indicaciones (e.g., uretritis, cervicitis), en monodosis. La azitromicina se absorbe poco por la vía oral, y se elimina mayoritariamente por la vía fecal, razones por las que las concentraciones intestinales son altas, lo que ha permitido su empleo contra algunas infecciones bacterianas intestinales. Una precaución importante: la concentración plasmática máxima (Cmáx) y área bajo la curva (AUC) se reducen hasta en un 50% si la azitromicina se administra junto con alimentos, por lo que es recomendable evitar esa práctica.

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