Uso Clinico De Progestinas En Perras Y Gatas

Uso clínico de progestinas en perras y gatas: una revisión

S. Romagnoli1 and P. W. Concannon2

1Department of Veterinary Clinical Sciences, School of Veterinary Medicine, University of Pisa, Italy.2Department of Biomedical Sciences, Cornell University, Ithaca, New York, USA.

Traducido por: C. Gobello y P. E. Fernández, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina. (17-Nov-2005).

Introducción y terminología

Los compuestos progestacionales (progestinas) se usan clínicamente en una variedad de aplicaciones en perros y gatos, incluyendo aplicaciones reproductivas tales como la supresión del comportamiento sexual, supresión de los ciclos ováricos y suplemento de progesterona endógena en gestaciones potencialmente comprometidas por insuficiente función lútea. Las aplicaciones veterinarias y de investigación de dosis mayores en comparación con aquellas hasta ahora consideradas como más seguras que, aunque son eficaces para perros y gatos, generaron un número de informes de efectos secundarios indeseables cuya relevancia e importancia permanecen controversiales. No obstante, estos compuestos pueden probablemente usarse en algunas situaciones clínicas con un nivel de confianza razonable y seguridad si se aplican a dosis cercanas o mínimas eficaces. La siguiente revisión fue preparada basada en la experiencia clínica y de investigación de los autores con el uso de progestinas, y en una búsqueda significativa en la literatura sobre este tema, incluyendo, pero no limitándose, a las referencias citadas en este capítulo [1-58].

Los términos progestina, progestágeno, y progestógeno, se usan indistintamente para referirse a cualquiera de los esteroides fabricados con actividad progestacional y derivados de la progesterona o esteroides relacionados. La progesterona en si, es también fabricada como un fármaco, y ha sido considerada por algunos autores en la categoría general de progestinas. La progesterona natural es sintetizada y secretada en cantidades relativamente grandes por los cuerpos lúteos durante la fase lútea del ciclo estral, y por la placenta en algunas especies. La progesterona también es sintetizada como un precursor de esteroides en varios tejidos, incluyendo los folículos ováricos como precursor para la producción de andrógenos y posteriormente de estrógenos, en los testículos como precursor de la testosterona y otros andrógenos, y en la corteza adrenal como precursor de corticoesteroides.

Las progestinas han sido ampliamente usadas en medicina de pequeños animales, con indicaciones variadas que van desde problemas dermatológicos hasta problemas de comportamiento, pero el principal uso incluye el control del ciclo reproductivo. Este capitulo revisa el uso clínico de las progestinas más comúnmente usadas en el perro y el gato, y provee comentarios y consideraciones sobre sus efectos colaterales, dosis sugeridas e indicaciones versus contraindicaciones para su uso. Se da una menor consideración a las aplicaciones no-reproductivas.

Este capítulo incluye en orden los siguientes temas:

• Historia

• Efectos fisiológicos y otros de las progestinas

• Mecanismos de acción de las progestinas

• Modos de supresión del ciclo estral

• Compuestos progestacionales usados en medicina veterinaria: medroxiprogesterona, megestrol, proligestona, acetato de clormadinona y acetato de delmadinona, acetato de melengestrol, y progesterona

• Efectos secundarios de las progestinas en los pequeños animales

• Consideraciones clínicas y advertencias para el uso de progestinas

• Indicaciones no contraceptivas para el uso de progestinas en perros y gatos

• Régimen de dosis para progestinas comercializadas para contracepción

• Literatura

Historia

Se identificó, aisló, y eventualmente se sintetizó en la primera mitad del Siglo XX, un principio progestacional capaz de mantener la gestación en animales ovariectomizados y de causar secreción de las glándulas endometriales. En 1930, se descubrió que la progesterona administrada por inyección intramuscular, era capaz de bloquear la ovulación en conejos. Sobrevino una búsqueda de substancias similares a la progesterona que pudieran controlar la reproducción, llevando a la síntesis y caracterización de un número de progestinas con una probable aplicación contraceptiva. Estos incluyeron el acetato de medroxiprogesterona (AMP), el acetato de melengesterol (AMG), el acetato de megestrol (AM) y otros. En 1960, se encontró que algunas progestinas evaluadas para ser usadas en humanos producían tumores mamarios en perras Beagle en estudios de toxicidad. Después, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration, FDA) requirió de estudios a largo plazo para ver la toxicidad de las progestinas para ser comercializadas para uso en humanos, y se evaluó en perros la toxicidad y la biopotencia de muchas de estas progestinas.

En el área veterinaria, el inyectable de depósito AMP rápidamente se tornó y permaneció por unas cuantas décadas como el progestágeno más usado en Europa. En los Estados Unidos ésta sustancia fue retirada rápidamente del mercado veterinario por producir una alta incidencia de enfermedades uterinas informadas en perros, en los que se había administrado AMP. Otras progestinas que se desarrollaron como potenciales contraceptivos en los humanos, fueron subsecuentemente comercializadas para uso contraceptivo en perros y/o gatos en distintos países, incluyendo al acetato de megesterol oral, AMP oral, acetato de delmadinona oral, acetato de clormadinona oral, y proligestona inyectable de depósito. En una variedad de ensayos in vivo e in vitro en varias especies, se examinaron estos compuestos por su biopotencia relativa, biodisponibilidad, actividad estrogénica, actividad androgénica, y demás. Sin embargo, los diferentes compuestos no han sido evaluados de la misma manera, y entonces las diferencias relativas no quedan claras. Se conoce también que existen diferencias en la potencia y en la eficacia en las diferentes especies.

Efectos fisiológicos y otros efectos de las progestinas

Efectos reproductivos

Además de su actividad progestacional en el mantenimiento de la gestación, la progesterona se caracterizó en las evaluaciones iniciales por su habilidad para aumentar el peso del útero actuando sinérgicamente con los estrógenos, y por su habilidad para aumentar el tamaño de las glándulas endometriales y por estimular la actividad secretora del endometrio. Numerosos estudios han tratado de caracterizar y definir el mecanismo de acción de la progesterona. Muchos o la mayoría de los efectos de la progesterona involucran a la progesterona combinada con los receptores para progesterona dentro de células de tejidos blancos, tales como los complejos progesterona-receptor, que interactúan con los elementos que responden a la progesterona - en el genoma, y entonces activan y/o suprimen la transcripción de varios genes al RNAm respectivo.

Numerosos estudios reproductivos sobre la progesterona y otras progestinas, demuestran que su administración puede tener acciones que pueden clasificarse como progestacionales, anti-estrogénicas, anti-androgénicas, anti-gonadotrópicas, y contraceptivas. No obstante, bajo algunas circunstancias, los mismos compuestos, en al menos algunas especies, pueden puntualmente estimular la secreción de gonadotropinas, tener un efecto androgenizante, o producir efectos progestacionales que se autolimitan.

1. Acciones progestacionales. Las acciones de la progesterona y otras progestinas que mantienen la gestación incluyen las siguientes:

1. Estímulo del desarrollo y secreción de las glándulas endometriales actuando sobre los receptores de progesterona, especialmente después del estímulo estrogénico del endometrio;

2. Favorece el cierre del cérvix;

3. Supresión de la motilidad uterina deprimiendo directamente la sensibilidad y contractibilidad miometrial; y también disminuyendo la disponibilidad del miometrio a los receptores de oxitocina;

4. Estimulo de la proliferación del tejido mamario, especialmente del tejido lóbulo-alveolar.

2. Acción anti-estrogénica. La administración previa de una progestina, reduce o previene los fenómenos inducidos por estrógenos, incluyendo el sangrado vaginal, el comportamiento de estro, y la ciliación del oviducto suprimiendo la síntesis de los receptores de estrógenos normalmente estimulados por la exposición a los estrógenos.

3. Acción anti-androgénica. La administración de progestinas reduce, inhibe o revierte algunos efectos de los andrógenos, incluyendo la libido (deseo sexual), posiblemente interfiriendo con la respuestas de los receptores para andrógenos u otros esteroides o bien, con sus propia respuesta hormonal, en adición, a cualquier acción anti-gonadotrópica.

4. Acción anti-gonadotrópica. La administración de progestinas, a través de una habilidad para reducir o modular la secreción de las gonadotropinas LH y FSH, puede suprimir el desarrollo folicular y prevenir la ovulación. Al parecer, las progestinas no disminuyen la secreción basal de gonadotropinas, pero pueden prevenir los aumentos en la secreción pulsátil de gonadotropinas que de otra manera ocurre normalmente en un ciclo ovárico.

5. Acciones contraceptivas. Las progestinas, vía múltiples mecanismos, pueden prevenir, disminuir, o desincronizar cambios normales del aparato reproductivo, previenen la maduración folicular y la ovulación, e interfieren con el transporte espermático.

La acción anti-gonadotrópica, es el efecto clínico

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