Virus Del Nilo

Virus del Nilo Occidental

El Virus del Nilo Occidental (West Nile virus, WNV) es un patógeno humano neurotrópico y es el agente causante de la fiebre del Nilo Occidental y encefalitis.

El WNV se aisló por primera vez en una persona residente en el Distrito Nilo-Occidental de Uganda, aunque tiene una distribución geográfica muy amplia en África, Oriente Medio, Rusia, Sureste Asiático y Australia.1,2 De 1937 a 1990, hubo brotes epidémicos, con síndrome febril moderado, en Israel y África, sin embargo, las epidemias de 1996 en Rumania; 1999 en Rusia; 2000 en Israel y 2002 en Estados Unidos de Norteamérica produjeron miles de casos humanos afectados por síndromes neurológicos diversos, 3 probablemente debidos a la aparición de una cepa nueva del WNV más virulenta, y potencialmente mortífera.1-5

En Nueva York se notificaron 62 casos en el año 1999, 21 en el 2000 y 66 en el 2001, pero cuando el virus llegó a las poblaciones cercanas de los ríos Mississippi y Ohio, resultó en más de 4,000 casos notificados en el 2002,6 En Canadá, el WNV fue encontrado en los pájaros de Ontario en el 2001, y al año siguiente, la epizootia abarcó cinco provincias y hubo 400 casos humanos registrados en Ontario y Québec.7 En Norteamérica, 85% de las infecciones humanas ocurrieron entre agosto y septiembre, pero los casos humanos se reportaron de mayo a diciembre 5,6,8. Así, entre 1999 y 2010, más de 2,5 millones de personas estaban infectadas, con más de 12.000 casos de encefalitis o meningitis y más de 1.300 muertes 9.

Figura 1: A la izquierda se muestra una grafica con los casos reportados entre los años 1999 y 2011. A la derecha se muestra la localización geográfica en E.U.A, de casos con transmisión del WNV en el año 2012.

I. Biología del virus

i. Flaviviridae

La familia Flaviviridae contiene 3 géneros: i) los flavivirus, que incluyen el WNV, virus del dengue (DENV), y el virus de la fiebre amarilla (YFV); ii) los hepacivirus, que incluyen los virus de hepatitis B y C y iii) los pestivirus, que afectan a los mamíferos con pezuñas. Dentro del género Flavivirus, que contiene más de 70 virus, los virus pueden ser clasificados en grupos de virus transmitidos por garrapatas y transmitidos por mosquitos. Los virus transmitidos por mosquitos pueden dividirse básicamente en el grupo encefalítico, que incluye el virus de WNV y el de la encefalitis japonesa (JEV), y el grupo de fiebre no encefalitica o hemorrágica, que incluye DENV y YFV 10-12 La distribución geográfica de los flavivirus transmitidos por mosquitos depende en gran parte del hábitat del mosquito vector preferido, donde los mosquitos Culex (ampliamente distribuidos en Chile), que transmiten encefalitis flavivirus, se encuentran principalmente en el hemisferio norte.

ii. Estructura y Proteínas

WNV es un virus con envoltura que contiene una cadena simple de ARN de sentido positivo (+ssRNA) como genoma. El genoma consiste en un único marco de lectura abierto (ORF) de aproximadamente 11 kb sin cola de poliadenilación en el extremo 3’, pero si unido a CAP en el extremo 5’. Tanto la región no codificante (NCR) 5’ como la 3’ del genoma forman estructuras secundarias en forma de horquilla que ayuda en la replicación, transcripción, traducción, y el embalaje13-15. El ARN viral se traduce como una única poliproteína que se cliva post y co-traduccionalmente tanto por proteasas virales como del huésped, dando como resultado tres proteínas estructurales (cápside (C), envoltura (E), y premembrana (prM)) y siete proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, y NS5)16. El extremo 5’ del genoma codifica las proteínas estructurales, que son necesarias para la entrada del virus y de la fusión, así como la encapsidación del genoma viral durante el ensamblaje12. Las proteínas no estructurales, codificadas en el extremo 3’ del genoma, tienen diversas funciones, lo cual es esperable, ya que el virus tiene un número muy limitado de proteínas y cada una debe servir para múltiples propósitos durante la infección.

Figura 2: Estructura partícula viral del WNV.

Dentro de estas funciones están:

- NS1 glicoproteína que se encuentra asociada a la célula, en la superficie celular y en forma extracelular y es altamente inmunogénica, pero no tiene un rol conocido en el ensamblaje del virión, aunque se ha sugerido que desempeña un papel en la replicación17.

- NS3 es la proteasa viral responsable de la escisión de otras proteínas no estructurales de la poliproteína viral12.

- NS5 una de las proteínas mas conservadas. Se cree funciona como ARN polimerasa ARN dependiente, debido a la presencia de una región altamente conservada, característica de este tipo de enzima. Además, presenta homología con enzimas metiltransferasas involucradas en la formación de la caperuza del ARN, por lo que probablemente esta proteína participa en la metilación de la caperuza del extremo 5′ del ARN viral 18,16, 66-68.

- Varias de las proteínas no estructurales, incluyendo NS2A, NS2B, NS4A y NS4B, se ha demostrado que inhiben uno o más componentes de la respuesta inmune innata contra la infección viral19-22.

Tras escisiones secuenciales de la poliproteína en la región de unión C-prM por la proteasa viral, NS2B/NS3, y una proteína del hospedero, la proteína C madura se libera al citoplasma 23,24, pero una proporción de esta puede asociarse con la membrana del retículo endoplásmico (ER) a través de su segmento hidrofóbico25.La forma homodimérica de la proteína C se cree que interactúan con el ARN genómico viral en el citoplasma. La nucleocápside resultante sale del lumen del RE para formar partículas virales de estructura icosaédrica26-28. Una alta proporción de proteína de la cápside se localiza en el núcleo celular. Aunque las funciones nucleares de la cápside no se saben completamente, la evidencia reciente sugiere un papel en la regulación de genes a través de la unión con proteínas histonas29. Durante el ensamblaje del virus, la proteína de la envoltura se integra en la bicapa lipídica del virus y se expone a la superficie del virión. La proteína de la envoltura es responsable de la unión al receptor en la superficie celular para la entrada viral30. La proteína prM es también insertada en la bicapa lipídica y se cree que protege a la proteína E de someterse a una fusión prematura sobre la exocitosis del virus a la superficie celular. Durante la infección, la población de virus contiene partículas de virus maduros e inmaduros que contienen un número variable de moléculas de proteína prM inmaduras en su superficie31, 32.

Figura 3: Estructura del

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