DESARROLLO DE LA ACTIVIDAD 3.2 Analizar las conexiones metabólicas del ciclo de Krebs

DESARROLLO DE LA ACTIVIDAD 3.2

Analizar las conexiones metabólicas del ciclo de Krebs y correlaciones clínicas:

Revisa las referencias indicadas en esta actividad, y resuelve las siguientes cuestiones.

1.-  Escribe la secuencia (solo con nombres) de isocitrato a succinato, e identifica: enzimas y     cofactores, producción de energía, enzimas regulatorias en ese trayecto.  (Esto es hipotético puesto que el ciclo no se detiene en trayectos, pero el ejercicio sirve para su análisis).   

El sustrato isocitrato pasa por la enzima isocitrato deshidrogenesa, neceista NAD para liberar el CO2 y NADH y como resultado es el sustrato                     a-cetoglutarato                            

2.-  La oxidación de la glucosa por glucólisis, produce piruvato que en condiciones aerobias se oxida en la mitocondria a Acetil-CoA por el complejo PDH.

Investiga cómo funciona este complejo,  que  vitaminas y coenzimas requiere y como se regula.  (Identifica el metabolito que conecta la glucolisis con el ciclo de Krebs).piruvato-

Se necesita de 5 coenzimas para la actividad del complejo piruvato deshidrogenasa:

1. Tiamina pirofosfato
2. Lipoamida
3. CoA
4. FAD
5. NAD

Y para su síntesis requiere de 4 vitaminas.

1. Tiamina
2. Ácido pantotenico
3. Riboflavina
4. Nicotinamida

El complejo PDH se regula por regulación covalente y necesita de 3 enzimas para que funcione. La E1(tiamina) E2 (acido pantotenico-coA y lipoamida) y E3 (es compartida, si se afecta, afecta los otros complejos) y otras enzimas de regulación como la quinasa y fosfatasa.
El piruvato puede tomar dos caminos, uno es convertirse en lactato y el otro es entrar a la mitocondria y por medio del complejo PDH convertirse en AcetilCoA.
En primer lugar el piruvato es descarboxilado por la enzima E1 formando CO2 y TPP. En E2 sirve como transportador en la transferencia de dos unidades de carbono desde el TPP a la coenzima A. Después para soltar el NADH, la forma oxidativa cíclica disulfurada de la lipoamida acepta al grupo hidroxietil del TPP. La lipoamida se reduce y el grupo hidroxietil se convierte en un grupo acetil durante la reacción de transferencia, formando acetilhidrolipoamida. Después de transferir el grupo CoA, la E3 vuelve a oxidar la lipoamida, utilizando FAD y FADH es oxidado por el NAD y produce NADH

3.-  Un paciente masculino de 6 meses fue llevado por sus padres a una clínica pediátrica con severos problemas neurológicos y retraso en su desarrollo generalizado, además de la acumulación de lactato que le producía una acidosis metabolica. Estudios especializados en fibroblastos mostraron baja actividad en la oxidación del piruvato, pero no de otros componentes del ciclo de Krebs. Los médicos lo sometieron a una serie de pautas terapéuticas, y encontraron que una administración de dosis altas de tiamina  parecía mejorar la condición del paciente. En este problema, identifica:

                a)  Cual puede ser la causa del problema, y justifica la medida terapéutica. ( PISTA: relaciona    este problema con el funcionamiento del complejo PDH).

Ya que se demostró mejoría con la administración de altas dosis de timina se podría creer que el problema es debido a que el piruvato no se descarboxilaba ya que no se tenia la cantidad suficiente de E1 que trabaja en base a tiamina y por lo que no se formaba CO2 y HETTP sin la oxidación mitocondrial probablemente todo el piruvato se transformaba mejor en lactato en grandes cantidades, lo que provocó la acidosis metabolica.

                b) A que  se atribuye el daño neurológico del paciente?

El ATP obtenido a partir de la glucolisis anaerobia es menor que la decima parte del que se obtiene por la oxidación completa de glucosa atraves del ciclo de los acidos tricarboxilicos. Y como el cerebro trabaja por el funcionamiento aerobio, no se tiene lo necesario para poder trabajar adecuadamente.

                c)  Porqué se acumula lactato en este caso?

El ácido láctico se produce metabólicamente por la reducción reversible del piruvato por el NDH catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa. Tanto el lactato como el piruvato. Si se bloquea el paso hacia la piruvato deshidrogenasa se va hacia el lactato deshidrogenasa lo que produce lactato de forma excesiva, este va y se acumula principalmente en los músculos esqueléticos y el cerebro.

4.-  La mayor parte del ATP que se genera en el ciclo de Krebs, se produce indirectamente por las conexiones del ciclo con la cadena respiratoria y fosforilación  oxidativa, que juntos forman el llamado metabolismo aerobio.   A través de cuáles metabolitos producidos en el ciclo, se hace dicha conexión metabólica ?

Sustratos y enzimas

5.-  Un joven de 15 años fue llevado a un Centro Médico por presentar serias dificultades para caminar, acompañadas de falta de coordinación de movimientos musculares, hipotonía, dificultades en mantener una posición del cuerpo (equilibrio),  y otros desordenes neurológicos evidentes. Refiere que empezó a presentar los síntomas 2 años antes, sin darle mucha importancia, y que un hermano mayor, también los había presentado pero falleció sin ser diagnosticado a los 12 años de edad. Sometido a exámenes neurológicos, el paciente fue diagnosticado con un raro desorden conocido como Ataxia de Friedrich hereditaria. Esta patología como otros raros desordenes neurológicos, se asocia a una pobre función mitocondrial. Como relacionas lo que has aprendido del ciclo de Krebs con estas anormalidades del sistema nervioso?.
Es muy importante que la actividad mitocondrial se realice adecuadamente, es decir tanto el complejo PDH deben ser perfectos y sin errores como el ciclo de los ácidos tricarboxilicos, ya que un desorden o deficiencia en el complejo PDH causan grandes problemas neurológicos debido a la acumulación de lactato, que se puede producir debido a la deficiencia de E1 o E2 y algun problema con E3. Además el ciclo de los ácidos también pueden haber complicaciones por la producción de a-cetoglutarato deshidrogenasa, que pueden dañar en conjunto con un mal funcionamiento de E3 el sistema nervioso, todo esto debido a que el cerebro es un musculo que trabaja en base al funcionamiento aerobico y necesita de glucosa principalmente para funcionar la cual se convierte en piruvato y le genera ATP para funcionar adecuadamente, el lactato le puede dar al cerebro por tiempo limitado los nutrientes que necesita, pero una acumulación suele dañarlo y provocar una gran serie de daños neurológicos.

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