Capitulo 9 ´Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad¨

Capitulo 9 ´Tolerancia inmunitaria y autoinmunidad¨

El sistema inmunitario normal es que puede reaccionar a una enorme variedad de microbios, pero no reacciona contra los antígenos propios del individuo, esta falta de respuesta a los antígenos propios es llamado Tolerancia inmunitaria

Constantemente se generan linfocitos con la capacidad de reconocer antígenos propios durante su proceso normal de maduración

Existen mecanismos que impidan las respuestas inmunitarias a los antígenos propios, si estos mecanismos fallan, el sistema inmunitario puede atacar a las células y a los tejidos propios del sujeto denominado Autoinmunidad  

Tolerancia inmunitaria: Significado y mecanismos

• La tolerancia inmunitaria es una falta de respuesta a antígenos inducida por la exposición de los linfocitos a los mismos.
• Los antígenos que desencadenan una respuesta se dice que son Inmunógenos
• Los antígenos que inducen tolerancia se dice que son tolerógenos
• La tolerancia inmunitaria a diferentes antígenos propios puede inducirse cuando los linfocitos en desarrollo se encuentran con estos antígenos en los órganos linfáticos generadores (Centrales) un proceso denominado tolerancia central, o cuando los linfocitos maduros se encuentran con antígenos propios en los órganos linfáticos secundarios o  tejidos periféricos, lo que se conoce como tolerancia periférica
• La tolerancia central es un mecanismo de tolerancia solo frente antígenos propios presentes en los órganos linfáticos generadores, la medula ósea y el timo  

Tolerancia central del linfocito T

• Los principales mecanismos de tolerancia centran el los linfocitos R son la muerte celular y la generación de linfocitos  TCD4 reguladores
• Los linfocitos que se desarrollan en el timo constan de células con receptores apaces de reconocer muchos antígenos tanto propios y como extraños
• Si un linfocito inmaduro interactua fuertemente con un antígeno propio mostrado como un péptido unido a una molécula de complejo principal de histocompatibilidad propio, ese linfocito recibirá señales que se desencadenaran la apoptosis y morirá antes de que pueda completar su maduración, conocido como selección negativa
• Los antígenos que inducen la selección negativa pueden ser proteínas que abunden por todo el cuerpo , como las proteínas plasmáticas y proteínas celulares comunes
• Una proteína llamada AIRE (autoinmune regulator) es responsable de la expresión tímica de algunos antígenos de tejidos periféricos. Las mutaciones del gen AIRE son la causa de una enfermedad infrecuente denominada Sx. Poliendocrino autoinmunitario
• Algunos linfocitos TCD4 inmaduros que reconocen antígenos propios en el timo con afinidad alta no mueren, sino que evolucionan a linfocitos T reguladores y entran en los tejidos periféricos.

Tolerancia periférica del linfocito T

• La tolerancia periférica es inducida cuando los linfocitos T maduros reconocen antígenos propios en los tejidos periféricos, lo que lleva a la inactivación funcional (anergia) o la muerte, o a que los linfocitos autorreactivos sean suprimidos por los linfocitos T reguladores
• El reconocimiento del antígeno sin la adecuada coestimulacion da lugar a la anergia o a muerte del linfocito T o hace a los linfocitos T sensibles a la inhibición ejercida por los linfocitos T reguladores.
• Los linfocitos T vírgenes necesitan al meno dos señales para proliferar y diferenciarse en células efectoras y de memoria: La señal 1 es siempre el antígeno, mientras que la señal 2 es proporcionada por coestimuladores que se expresan en las CPA como parte de las respuesta inmunitaria innata a los microbios
• Las células detríticas en los tejidos normales no infectados y en los órganos linfáticos se encuentran en un estado de reposo, como la proteína B7.
• La cel. Dendríticas pueden procesar y mostrar constantemente antígenos propios presententes en los tejidos
• La presencia o ausencia de coestimulacion es un factor importante que determina si los linfocitos T se activan o se vuelven tolerantes

Anergia

• La anergia de los linfocitos R se refiere a la inactivación funcional prolongada que se produce cuando estas células reconocen antígenos sin las cantidades adecuadas de coestimuladores necesarias para su activación
• Los dos mecanismos mejor definidos de falta de respuesta celular intrínseca son un bloqueo de las señales producidas por el complejo del TCR y la producción de señales inhibidoras desde otros receptores diferentes a este complejo
• Tras el reconocimiento de antígenos propios, los linfocitos T también pueden unirse preferentemente a uno de los receptores inhibidores de la familia de CD28, el antígeno asociado al linfocito T citotoxico 4 ( CTLA-4) o la proteína de muerte celular 1 (PD-1) que actúan terminando la activación del linfocito T
• Las concentraciones de B7 son bajas cuando las CPA muestran antígenos propios, el receptor que se une de forma preferente es el CTLA-4 de afinidad alta, pero cuando las concentraciones de B7 son altas (como en las infecciones) se une en mayor medida el receptor activador de baja afinidad CD28. El CTLA-4 actúa bloqueando y eliminando moléculas B7 de la superficie de la CPA  lo que reduce la coestimulacion y evita la activación de los linfocitos T: el CTLA-4  también produce señales inhibidoras a los linfocitos T.

Inmunodepresión por los linfocitos T reguladores

• La mayoría de los linfocitos T reguladores son CD4 y expresan cantidades altas de CD25, la cadena a del receptor para la interleucina 2 (Il-2)
• El desarrollo y la función de estas células requieren un factor de transcripción llamado Fox P3
• Causan enfermedades autoinmunitarias multisistémicas
• La función de los linfocitos T reguladores dependen de la citosina Il-2
• Algunos linfocitos reguladores producen citosinas ej Il-10, TGF-B que inhiben la activación de los linfocitos, las células detríticas y los macrófagos
• Los linfocitos reguladores expresan CTLA-4 pueden bloquear o eliminar las moléculas B7 de la CPA y hacer que estas sean incapaces de proporcionar coestimulacion a través del CD28  y de activar a los linfocitos T.

Eliminación: apoptosis de linfocitos maduros

• El reconocimiento de antígenos propios puede desencadenar vías de apoptosis que den lugar a la eliminación de los linfocitos autorreactivos
• Hay dos probables mecanismos de muerte de los linfocitos T maduros
• En primer lugar el reconocimiento del antígeno estimula la producción de proteínas de proteínas proapoptosicas en los linfocitos T, que inducen la muerte celular por la via mitocondrial en la que varias proteínas activan a las caspasas enzimas citosólicas que inducen la apoptosis
• En segundo lugar el reconocimiento de antígeno propios puede llevar a la coexpresion de receptores mortales y de sus ligandos, esto genera señales a través del receptor mortal que culminan en la activación  de caspasas y en la apoptosis por la llamada vía del receptor, la pareja receptor mortal-ligando mejor definida en la tolerancia a lo propio es la forma por una proteína llamada Fas (CD95) que se expresa en muchos tipos celulares y su ligando (FasL) que se expresa sobre todo en los linfocitos T activados. La unión del FasL al Fas puede inducir la muerte de los Linfocitos T y B Expuestos a antígenos propios
• Los antígenos propios que están presentes a lo largo de la vida de cada individuo y por tanto pueden unirse de forma prolongada o repetida al TCR lo que de nuevo promueve la anergia y la apoptosis

Tolerancia del linfocito B

• Los polisacáridos, los lípidos y los ácidos nucleicos propios son antígenos independientes de T que no reconocen los linfocitos T. Estos antígenos deben inducir tolerancia en los linfocitos B para evitar la producción de autoanticuerpos

Tolerancia central del linfocito B

• Algunos linfocitos B inmaduros que reconocen antígenos propios en la médula osea pueden volver a expresar genes RAG, reanudar la recombinación del gen de cadena ligera de inmunoglobulinas y expresar una nueva cadena ligera de Ig ,cadena ligera se asocia a la cadena pesada de Ig expresada previamente para producir un nuevo receptor para el antígeno que ya no es específico contra el antígeno propio. Este proceso de cambio de la especificidad del receptor, llamado edición del receptor, reduce la probabilidad de que los linfocitos B autorreactivos potencialmente perjudiciales abandonen a la medula

Tolerancia periférica del linfocito B

• Si los lnfocitos B reconocen a un antígeno y no reciben la ayuda del linfocito T, Los linfocitos B se hacen anérgicos debido a un bloqueo en las señales producidas por el receptor para el antígeno.
• Los linfocitos B anergicos pueden abandonar los folículos linfáticos y ser excluidos después de los folículos
• Estos B excluidos pueden morir porque no reciben los estímulos necesarios

Autoinmunidad

Capitulo 10  ¨Respuestas inmunitarias contra tumores y trasplantes¨

Un mecanismo importante por el que el sistema inmunitario mata células tumorales y de trasplante tisulares es mediante linfocitos T citotóxicos (LTC).

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