Dedos de Zinc

Los dedos de zinc son subunidades proteicas pequeñas y compactas, con cadenas peptídicas estructuradas que se pliegan alrededor de iones de zinc quelados. Son particularmente importantes en la regulación génica, donde muchas proteínas los emplean para unirse al ADN de una manera secuencia específica, para activar o inhibir genes particulares. Los dedos de zinc de tipo clásico (Cys2 -His2 o C2H2) son extremadamente versátiles, como demuestra su abundancia en la naturaleza: más de 700 proteínas contienen este tipo de dominios sólo en el genoma humano, lo que los convierte en el segundo motivo proteico humano más común.

Estructuras y familias de los dedos de zinc

Dedos clásicos de zinc

Historia

El dedo de zinc fue descubierto en 1985 por Miller, McLachlan y Klug en una proteína responsable del control de la expresión génica: el factor de transcripción IIIA (TFIIIA) de Xenopus. Como cada repetición tenía un par conservado de cisteínas e histidinas en posiciones definidas, Klug propuso que estos residuos podrían quelar un ion de zinc, estabilizando un dominio estructural independiente, el "dedo de zinc".

Estructura secundaria y núcleo hidrófobo

El dedo clásico Cys2 - His2 es una unidad simple y compacta basada en una horquilla β antiparalela empaquetada contra una hélice α. Además de quelar el zinc, los dedos clásicos están estabilizados en el núcleo por un grupo hidrofóbico de residuos que convergen desde tres posiciones fijas. Además, esta tríada hidrofóbica está muy conservada y suele estar formada por tirosina, fenil-alanina y leucina.

El papel del zinc

Los dominios proteicos pequeños son intrínsecamente inestables y, aunque el pliegue ββα de los dedos de zinc puede formarse solo alrededor de núcleos hidrófobos, la estabilidad del pliegue mejora espectacularmente con la quelación del zinc. El zinc es ideal para este fin, ya que tiene un único estado de oxidación, un radio iónico fijo y distinguible y puede alojar ligandos tanto de nitrógeno como de azufre.

Evolución

El pliegue ββα es de las unidades más pequeñas posibles de la estructura terciaria de proteínas, puede ser de las más antiguas. Los dedos de zinc suelen estar codificados por exones únicos. De hecho, el cambio de exón y la duplicación de genes pueden explicar por qué los dedos de zinc se han extendido tanto a lo largo de la evolución.

Abundancia genómica

706 genes que contienen uno o más dedos de zinc clásicos en humanos, lo que suma varios miles de dedos y los convierte en la segunda familia de proteínas humanas más común. (sólo los dominios de inmunoglobulina son más abundantes en humanos, y de hecho sólo ligeramente más, encontrándose en 765 genes.)

Dedos de zinc no clásicos

Otros tipos de ZFN con topologías de plegamiento radicalmente diferentes. Por ejemplo:

• Cys4 dedos de zinc: incluye la familia de receptores de hormonas esteroideas. El receptor de estrógenos fue la primera proteína de este tipo en ser elucidada estructuralmente y el gen contiene dos repeticiones de dedos de zinc Cys4 , formando una sola unidad estructural que es bastante diferente de los dedos de zinc clásicos independientes de TFIIIA. Funcionalmente, los receptores de esteroides forman dímeros que se unen a hormonas como el estrógeno y, a continuación, median en la activación de la expresión génica a través de interacciones de unión al ADN específicas de la secuencia en las regiones promotoras de los genes diana.
• Cys3 -His dedos de zinc: es otra variante definida por su combinación característica de residuos de cisteína e histidina. Por ejemplo, la proteína nucleocápside, presente en ciertos virus como el VIH, contiene dedos Cys3 -His, con diversas propiedades de unión a ácidos nucleicos que facilitan la hibridación y el ciclo de vida viral.
• Proteínas multizinc: Más allá de los dominios de dedos de zinc más simples, que se pliegan alrededor de un único ion de zinc, existen pliegues más grandes y complejos, cada uno de los cuales emplea dos o más iones de zinc. Algunos ejemplos son el dominio GAL4 de la levadura (Figura 1(e)) y el dedo en anillo.

Funciones de los dedos de zinc

Interacciones con el ADN y el ARN

Desde su descubrimiento, los dedos de zinc se han asociado a la unión de ácidos nucleicos, a saber, ADN y ARN. De hecho, la proteína dedo de zinc arquetípica, TFIIIA, es bifuncional, con distintos modos de unión que le permiten unirse tanto a la región de control interno del ADN de los genes de ARN 5S como al producto génico de ARN transcrito. En este sentido, los dedos de zinc son reguladores genéticos maestros, con el potencial de influir tanto en la transcripción como en la traducción.

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