Desarrollo de Byetta a partir de veneno reptil

1. Universidad Politécnica del Estado de Morelos.

• Anguiano Pimienta Emir Fernando.

• Desarrollo de Byetta (exenatida) a partir del veneno de Heloderma Horridum como agente antidiabético.

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Abstract

The development of Byetta (synthetic exendin-4; exenatide) as a treatment of diabetesarose from two, parallel lines of investigation. The development of the‘incretin concept’which hypothesised that hormones from the gut contributed to the insulin secretion inresponse to meals, led to the identification of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) as animportant‘incretin’hormone. GLP-1 not only increases insulin secretion but increasesb-cell proliferation and survival, suppresses glucagon secretion, delays gastric emptyingand suppresses appetite, all of these actions contributing to a potential anti-diabetic effect.However, GLP-1 has a very short half due to its rapid breakdown by dipeptidyl peptidase IVand ectopeptidases. A systematic investigation of the composition and activity of venomfrom the Gila monster,Heloderma suspectum, led to the isolation of a 39-amino acidpeptide, designated exendin-4, showing 53% structural homology with GLP-1(7-36).Exendin-4 mimicked GLP-1 through stimulating the GLP-1 receptor. The much greaterstability of exendin-4 led to its experimental and clinical evaluation as an anti-diabeticagent and its introduction to the market in 2005.

1. Introducción.

Se estima que para 2025, más de 380 millones de personas en todo el mundo serán diagnosticadas con diabetes (van Dieren et al., 2010). Un contribuyente importante es la creciente prevalencia de la obesidad y su resistencia a la insulina asociada, que junto con la secreción de insulina alterada, la falla progresiva de las células B y una reducción en la masa de células B subyacen a la diabetes tipo 2. Las complicaciones crónicas de la diabetes comprenden tanto la enfermedad macro vascular, con un riesgo notablemente mayor de muerte y discapacidad por enfermedad coronaria, accidente cerebro vascular y enfermedad periférica y enfermedad micro vascular, lo que resulta en retinopatía, nefropatía y neuropatía. La diabetes es la principal causa médica de ceguera en los países desarrollados, así como una causa importante de insuficiencia renal en etapa terminal (van Dierenet al., 2010). Por lo tanto, existe un impulso importante para nuevas terapias para la diabetes. Las biguanidas (metformina) y las sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida) se han utilizado ampliamente durante muchos años y los agentes nuevos han aparecido solo en la última década (Blonde, 2009). Los análogos de meglitinida (repaglinida, nateglinida) estimulan la secreción de insulina de una manera similar a las sulfonilureas, pero tienen menos actividad y, por lo tanto, tienen menos probabilidades de producir hipoglucemia. Las tiazolidinedionas (rosiglitazona, pioglitazona) son agonistas en el receptor nuclear de PPAR y aumentan la sensibilidad a la insulina; estos agentes actualmente se reducen y aumentan la androsiglitazona debido a una asociación con un aumento de las muertes relacionadas con el sistema cardiovascular. . la hormona incretina similar al glucagón péptido 1 (GLP-1). Para apreciar la importancia de este descubrimiento, es necesario delinear el desarrollo del concepto de incretina y el posterior reconocimiento del potencial terapéutico de GLP-1.

1. Descubrimiento de exendina-4, un mimético GLP-1 de acción prolongada, en el veneno de "Heloderma suspectum"

Heloderma suspire, conocido como el monstruo Gila, se origina en Nuevo México y Arizona y es uno de los dos lagartos venenosos bien descritos, el otro es Heloderma horridum, el lagarto mexicano con cuentas. Su veneno es producido por una serie de glándulas perimandibulares que se secretan en los dientes acanalados en la mandíbula inferior. Los animales tienen mandíbulas muy musculares que producen una mordedura firme y tenaz del veneno que gotea en las masticables de las lagartijas (Raufman, 1996). Se han identificado muchos componentes en el veneno, incluyendo serotonina, hialuronidasa, fosfolipasas, fosfodiesterasas y proteasas (Raufman, 1996) . La toxicidad se ha atribuido a un componente letal conocido como toxina gila, una serina proteasa glicosilada con un 40% de homología con proteasas similares a la trombina de los venenos de serpiente (Utaisincharoen et al., 1993). También está presente otra serina proteasa más grande, helodermatina designada y un componente no enzimático referido a la hermina she lot (Raufman, 1996). Sin embargo, el mayor interés en los venenos de heloderma está en sus péptidos biológicamente activos designados helospectinas, helodermina, exendina-3 y exendina-4, todo lo cual, a través de diferentes receptores, activa la adenilil ciclasa. La discusión sobre las helospectinas y la helodermina que se unen y estimulan los receptores de VIP y secretina está fuera del alcance de este artículo. Sin embargo, estos péptidos se descubrieron con el conocimiento de que el veneno crudo tanto de Heloderma horridum como de Heloderma sospecha estimula la actividad de la adenilato ciclasa y la liberación de amilasa desde pancreaticacini dispersa de cobaya (Raufman et al., 1982). Como las helospectinas y los heloderminares son miembros de la familia glucagón / secretina / VIP que contienen un residuo de histidina en la posición 1, los venenos se seleccionaron químicamente para otros péptidos con una histidina en una posición similar. Esto condujo al aislamiento del péptido designado exendina-3 de Helderma horridumvenom (Enget al., 1990) y posteriormente un péptido muy relacionado, exendina-4, de Helderma suspireumvenom (Eng et al., 1992) .Chen et al. (2006) han clonado los ADNc para exen-din-3 y exendina-4 de pequeñas muestras de veneno de lagarto (Heloderma horridumandHeloderma sospecha, respectivamente). Exendin-3 también estimula los receptores VIP en concentraciones más altas (> 100 nM), lo que resulta en un aumento de la secreción de incAMP y amilasa de los acinos pancreáticos, aunque concentraciones menores (0.3-3 nM) aumenta el cAMP sin estimular la liberación de amilasa (Raufman et al., 1991 Los experimentos y estudios de unión de radioligandos y antagonistas VIP respaldaron la hipótesis de que el efecto de altas, pero no más bajas, concentraciones de exendina-3 fueron mediadas por interacción con receptores VIP. Además, los aumentos de incAMP producidos por bajas concentraciones de exendina-3 fueron bloqueados por un fragmento de exendina (9-39) que no tenía actividad agonista y que no modificó los aumentos en AMPc en respuesta a VIP, secretina, CGRP, toxina del cólera, por skolin, helodermina o helospectina-1 (Raufman et al., 1991). Estos autores concluyeron que los efectos de las bajas concentraciones de hexenina-3 fueron mediados por un

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