Hipercolesterolemia Familiar

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

DESCRIPCIÓN GENERAL CARACTERÍSTICAS Y DATOS IMPORTANTES

Es un trastorno de altos niveles de colesterol LDL ("malo") que se transmite de padres a hijos, es decir, es hereditario. La afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a temprana edad. La hipercolesterolemia familiar es un trastorno genético causado por un defecto en el cromosoma 19.

El defecto hace que el cuerpo sea incapaz de eliminar la lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL o "malo") de la sangre. Esto provoca niveles altos de colesterol LDL en la sangre, lo cual hace que uno sea más propenso a presentar estrechamiento de las arterias a raíz de ateroesclerosis a temprana edad.

Aquellas personas con hipercolesterolemia familiar tienen mayor probabilidad de tener antecedentes familiares de colesterol alto y cardiopatía a una edad más temprana de lo normal. La afección se transmite de manera característica de padres a hijos en forma autosómica dominante, lo cual significa que sólo se necesita recibir el gen anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad.

En casos excepcionales, un niño puede heredar el gen de ambos padres. Cuando esto ocurre, el incremento en los niveles de colesterol es mucho más severo, aumentando enormemente el riesgo de cardiopatía y ataques cardíacos.

Se le conoce como Hiperlipoproteinemia tipo II, Xantomatosis hipercolesterolémica o Mutación en el receptor de lipoproteína de baja densidad.

Los receptores son productos génicos que funcionan como agentes citoplásmicos o unidos a membrana, necesarios para el transporte de compuestos específicos a través de membranas o como reguladores intracelulares de la actividad metabólica. El conocimiento de la función de los receptores ha mejorado tremendamente a través del estudio de los desórdenes de un único gen, que resultan en defectos de receptores específicos. Tales desórdenes genéticos se ilustran a través de las condiciones de los síndromes familiares de hipercolesterolemia y de resistencia a la testosterona (síndrome de feminización testicular). (Bishop, Fody, & Schoeff, 2010)

La hipercolesterolemia familiar es un desorden hereditario dominante que es la causa más común de un solo gen de la enfermedad arterial coronaria y del infarto de miocardio en los adultos jóvenes. En los humanos, la lipropoteína de baja densidad (más conocida bajo su abreviatura inglesa LDL por “low density lipoprotein”) es el transportador de la mayor parte del colesterol del plasma. Después que el colesterol es sintetizado dentro del hígado, es transportado a las células dentro de las partículas de LDL hasta un receptor específico de la superficie celular. Después de la unión de las moléculas LDL a los receptores de la superficie celular, se forma una vesícula endocitósica, la cual se funde con los lisosomas. Dentro del lisosoma las moléculas de LDL son degradadas hasta aminoácidos, eventualmente libres de colesterol sin esterificar. A medida que las cantidades de colesterol son internalizadas, existe una supresión de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA) lo cual causa una reducción en la síntesis de colesterol celular. Recíprocamente, un requerimiento celular de colesterol estimula la actividad de la HMG-CoA reductasa. El desorden de la hipercolesterolemia familiar surge de una mutación que afecta al receptor de LDL. Con un número reducido de receptores celulares de superficie para colesterol-LDL y por lo tanto con una entrada reducida de colesterol, existe una supresión inadecuada de la actividad de la HMG-CoA reductasa. Esto resulta en una estimulación de la síntesis posterior de colesterol. El resultado neto es de hipercolesterolemia familiar o de tipo IIa. Existen individuos raros que son homocigotos para un defecto en el receptor de LDL. Durante el comienzo de la infancia dichas personas tienen niveles muy elevados de colesterol plasmático y una enfermedad grave de las arterias coronarias, que generalmente conduce a la muerte en la adolescencia. El estudio de los fibroblastos cultivados de piel a partir de las personas homocigotas afectadas permitió la elucidación del defecto en los receptores de LDL y en el efecto concomitante sobre la regulación de la actividad de HMG-reductasa. Como resultado de este trabajo, fue posible mostrar que la forma heterocigota más común de la hipercolesterolemia autosómica dominante representaba un defecto parcial en los receptores de LDL y en la regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa.

La significación de este proceso para regular los niveles de colesterol plasmático en humanos esta ilustrada en pacientes con la forma homocigota de la hipercolesterolemia familiar. Estos pacientes son deficientes en los receptores de LDL y tienen excesiva producción de LDL y un catabolismo deficiente de LDL debido a una incapacidad de los tejidos de unir, internalizar, degradar, y así regular la síntesis de colesterol. Excepto por la manifiesta deficiencia del receptor en la hipercolesterolemia familiar, es sin embargo incierto, el rol del receptor de la LDL en el control final de los niveles plasmáticos de colesterol y es probablemente solo un complemento de otros procesos regulatorios. Se ha reconocido que la especificidad del receptor de LDL también se extiende a lipoproteínas que contienen Apo E y Apo B. Parece que aunque los receptores extrahepáticos toman LDL fácilmente, los receptores hepáticos toman los quilomicrones remanentes con mayor eficiencia (cerca de 20 veces más) y las LDL con mucha menor eficiencia. Esta diferencia es probablemente atribuible al contenido de Apo E en los quilomicrones remanentes y IDL, la cual tiene una mayor afinidad por el receptor que la de Apo B.

La alteración de lipoproteína hiperbetalipoproteinemia es caracterizada por concentraciones elevadas de colesterol plasmático con niveles normales frecuentemente de triglicéridos y el plasma claro. La hipercolesterolemia primaria puede ser causada por (1) sobreproducción de VLDL, (2) aumentada velocidad de conversión de VLDL en LDL, (3) LDL enriquecida con colesterol esterificado, (4) estructura defectuosa de LDL, y (5) disminución del número de receptores de LDL o en la actividad de cada célula. Se estima que cerca de un 50% de la variación de la concentración de colesterol sanguíneo en la población general tiene una base genética. El modelo de lipoproteína esta caracterizado por una elevación de las LDL con VLDL normal. Este desorden de lipoproteína es reconocido como hipercolesterolemia familiar, la que exhibe los siguientes aspectos: (1) un número deficiente de receptores funcionales de LDL en los cultivos de fibroblastos (es una característica

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