Hipoplasias Medulares avances

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HIPOPLASIAS MEDULARES

INTRODUCCIÓN

Síndrome clínico caracterizado por pancitopenia y una médula ósea con marcada reducción de la celularidad, sin evidencias de infiltración tumoral, síndrome mielodisplástico o mielofibrosis

El término hipoplasia medular se aplica a la insuficiencia medular global de tipo cuantitativo, con desaparición de los precursores hematopoyéticos y la consiguiente disminución de los elementos formes en la sangre circulante o pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia.

La hipoplasia medular, según su etiología puede ser congénita y adquirida; esta última es la más frecuente. La causa del fallo de la hematopoyesis parece ser multifactorial. Se revisarán las causas de hipoplasia medular adquirida, sus mecanismos fisiopatológicos y se hace énfasis en los mecanismos inmunes, que desempeñan un papel central en su fisiopatología. Las terapéuticas actuales más efectivas son los inmunosupresores y el trasplante de médula ósea, cada uno de ellos ofrece ventajas y desventajas y requiere de indicaciones precisas.

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia es de 2 a 6 por millón de personas. La edad de comienzo está entre los 20 y 25 años y se describe fundamentalmente en 2 etapas de la vida: la adolescencia, el adulto joven y los ancianos. No existe diferencia entre los sexos y hay mayor incidencia en el Lejano Oriente.

ETIOLOGÍA

Mas del 50% de los casos de hipoplasia medular es idiopático.

En el resto de las causas existen varios agentes que causan daño a la medula ósea en relación con la dosis:

• Radiaciones ionizantes
• Antineoplásicos
• Derivados del benceno y etanol
• El daño causado a la medula ósea por estos agentes es reversible en la mayoría de los casos

Otros agentes no dependen de la dosis, en estos casos la eliminación del agente no siempre resuelve la hipoplasia:

• Cloranfenicol
• Fenilbutazona
• Sales de oro

Existen muchas enfermedades mielosupresoras que pueden provocar el padecimiento. Generalmente la mielosupresión es transitoria y autolimitada. Los ejemplos más comunes de enfermedades mielosupresoras son: las hepatitis virales por virus No-A No-B No-C y el parvovirus.

HIPOPLASIAS CONGÉNITAS

25% de las aplasias en la infancia son de causa hereditaria o congénita o forman parte del síndrome. Es importante conocer los síndromes para tratarlos de la manera correcta.

• ANEMIA DE FANCONI (AF):

Es la aplasia medular congénita más frecuente y se suele manifestar a los 5-10 años. Es una enfermedad genética autosómica recesiva, frecuente en los africanos y en los descendientes europeos. En 1982 se creó un Registro Internacional de AF en la Universidad Rockefeller y se ha estimado que su frecuencia en EEUU y Europa es de 1 recién nacido entre 300 nacimientos. Existe un defecto en estabilidad del ADN, la reparación del DNA y una mayor sensibilidad a los radicales libres de oxígeno en los linfocitos de sangre periférica o las células de médula ósea. Las células de los pacientes con AF muestran tendencia a presentar quiebres cromosómicos espontáneos. En la actualidad se han reconocido 8 genes de AF y de ellos 7 han sido clonados, se denominan FANCA (más frecuente), FANCB, FANCC, FANCD, FANCE, FANCF, FANCG. Evidencias clínicas sugieren que el  producto de los genes A, C, E, F y G forman un complejo nuclear que participa junto a una proteína D2 que produce así proteínas BRCA1 y BRCA2 defectuosas  que participan en la reparación del DNA cromosómico, ellas también pueden ser encontradas en otras patologías que se caracterizan por quiebres cromosómicos.

La enfermedad se caracteriza por:

• Citopenias, que pueden afectar a una, dos o tres series. Siendo la trombocitopenia la primera alteración.
• Malformaciones: baja estatura, pulgares anormales, manchas cutáneas “café con leche”. Malformaciones menos frecuentes serían: microcefalia, alteraciones renales, oculares, auditivas, retraso del desarrollo. En un 10% no se aprecian estas anomalías.
• Mayor susceptibilidad a neoplasias (leucemias agudas (10%), síndromes mielodisplásicos (6%) o tumores sólidos (5%).

• DISQUERATOSIS CONGÉNITA:

Desorden genético heredado, caracterizado por anormalidades cutáneas y de las membranas mucosas. Insuficiencia medular progresiva y una predisposición a transformación maligna. Más común en hombres que en mujeres al ser heredada mayormente como un desorden genético recesivo ligado a X.

La enfermedad se debe a una disfunción del complejo telomerasa que se encarga de mantener el largo de los telómeros, previniendo las fusiones y degradaciones de los cromosomas, así como de prevenir su inestabilidad.

En la enfermedad ligada a X existen mutaciones del gen DKC1 que codifica la disquerina, un componente proteico del complejo telomerasa relacionado con el ensamblaje del RNA ribosomal. La disquerina se une a la telomerasa y determina la longitud del telómero, el que se encuentra marcadamente acortado en esta enfermedad como resultado de la inestabilidad genómica y la apoptosis celular. Las células de proliferación rápida son las que están en mayor riesgo de una disfunción.

El diagnóstico se basa en la siguiente tríada que aparece entre los 5- 10 años de vida: Hiperpigmentación reticulada en cara, cuello, hombros

Uñas distróficas, que aparecen en la primera década de la vida

Leucoplaquias en mucosa oral que se presentan en la segunda década.

La anemia aplásica aparece generalmente a los 11 años de vida en los de herencia ligada a X.

• HIPOPLASIAS SELECTIVAS CONGÉNITAS: 

Son aquellas en donde la lesión de la médula ósea afecta una sola serie hematopoyética.

• Aplasia congénita de la serie roja:

• Síndrome de Blackfan-Diamond, Eritrogénesis imperfecta o Eritroblastopenia Congénita: es una disminución de precursores eritroides donde hay anemia y reticulocitopenia asociada a eritropoyetina elevada para compensar el déficit. Es posible que intervenga un mecanismo autoinmune. Enfermedad hereditaria caracterizada por el desarrollo muy precoz de anemia macrocítica, normocrómica, hiporregenerativa con hipoplasia medular selectiva de precursores eritroides, asociada en un 50% a anomalías fenotípicas. Se manifiesta antes de los 18 meses de vida y se asocia a alteraciones cromosómicas y a trastornos físicos como anomalías faciales, esqueléticas y enanismo.  La anemia puede llegar a valores de Hb< 1,5 g/dL, esta anemia es macrocítica con aumento de Hb fetal y antígeno i fetal. El mielograma presenta celularidad conservada con ausencia o marcada reducción de progenitores de la serie roja. Los niveles de eritropoyetina, hierro sérico, ferritina, ácido fólico, y vitamina B12 están en valores elevados. Además de altos niveles de adenosin deaminasa (ADA) en los glóbulos rojos.

• Aplasia congénita de la serie blanca:

• Síndrome de Schwachman: aplasia selectiva de serie blanca, neutropenia que asocia insuficiencia pancreática exocrina con esteatorrea secundaria y  anormalidades esqueléticas (displasia metafisaria). Enfermedad hereditaria, autosómica recesiva. Resulta de mutaciones en el gen SBDS en el cromosoma 7q11, que induce una apoptosis celular acelerada en la vía de FAS. La hiperproliferación resultante puede deberse al acortamiento de los telómeros documentado en los leucocitos de las personas con esta condición. El mecanismo patogenético no es aún entendido. El diagnóstico se basa en niveles bajos de tripsinógeno, grasa pancreática y disostosis metafisiaria. El tratamiento se hace con  reemplazo de enzimas pancreáticas orales. La neutropenia puede mejorar con factor estimulante de colonia de granulocitos. Cuando desarrollan una aplasia severa está indicado el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) y su éxito es de un 50% con donante no relacionado.
• Síndrome de Kostmann: Neutropenia severa congénita, autosomal recesiva tipo 3 (SCN3). La alteración genética que conduce a la enfermedad se encuentra localizada en el gen 2 de la elastasa (ELA2) el que sufre una mutación heterocigota. En los precursores mieloides se ha descrito además heterocigocidad para la activación de la mutación ras y mutación del receptor del G-CSF, lo cual se relaciona con el desarrollo de neoplasias hematopoyéticas. Se caracteriza por una neutropenia marcada, aunque los eosinófilos y monocitos pueden estar aumentados. En la  médula ósea se observa una celularidad conservada con ausencia o disminución de progenitores mieloides o una detención de la maduración en los mielocitos o promielocitos.

• Aplasia pura de los megacariocitos:

• Trombocitopenia Amegacariocítica Congénita o TAR (trombopenia en ausencia de radio): Enfermedad de herencia autosómica recesiva rara caracterizada por una trombocitopenia hipomegacariocítica grave aislada durante los primeros años de vida que se convierte posteriormente en insuficiencia de la médula ósea y pancitopenia. Aproximadamente el 50% progresa a anemia aplásica. En el mielograma se puede observar celularidad normal con disminución o ausencia de megacariocitos. El nivel de trombopoyetina está elevado.

HIPOPLASIAS ADQUIRIDAS

• IDIOPÁTICAS

En la mayoría de los casos no se puede identificar ningún factor desencadenante, por lo tanto esta es la más frecuente, hasta un 50-70% de los casos.

• SECUNDARIAS A ALGÚN AGENTE CAUSAL CONOCIDO

Éstos son los casos en los que se puede identificar claramente una causa, ya sea un factor huésped asociado a una mayor incidencia de la enfermedad como lo es el antígeno de histocompatibilidad HLA-DR2, que se describe con una frecuencia de dos veces sobre la población normal en pacientes portadores de la enfermedad; su relación etiopatogénica aún no está definida. La mayoría de los pacientes recientemente diagnosticados estuvieron en contacto o expuestos en forma previa a la aparición de síntomas a fármacos, tóxicos o a alguno de los agentes causales que se mencionarán, sin embargo se hace difícil su diagnóstico debido a que generalmente estos agentes son relativamente inocuos para el resto de la población.

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