Quinolonas

1. Resistencia Bacteriana

El efecto de los macrólidos puede ser bacteriostático o bactericida, dependiendo de la especie bacteriana sobre la que actúen, del tamaño del inóculo, de la fase de crecimiento en que se encuentren las bacterias y de la concentración que alcance el antibiótico en el lugar de la infección. Hay que tener en cuenta que los macrólidos se caracterizan por requerir 2-4 veces la concentración mínima inhibitoria (CMI) para conseguir la concentración mínima bactericida (CMB) y que esta concentración debe mantenerse durante el tiempo suficiente, puesto que el efecto bactericida es tiempo-dependiente. A concentraciones subinhibitorias se mantiene el efecto antibacteriano (efecto postantibiótico) durante un espacio de tiempo que es variable para los diferentes macrólidos.

La aparición de resistencias puede deberse a diferentes mecanismos:

a) Muchas bacterias gramnegativas (enterobacterias) son intrínsecamente resistentes a la eritromicina debido a la dificultad de este antibiótico, una base débil, para atravesar la membrana externa de la pared bacteriana. Sin embargo, la administración oral de eritromicina produce concentraciones elevadas de este antibiótico en la luz intestinal, reduciendo de forma significativa la flora aerobia gramnegativa.

b) Mutación cromosómica que provoca alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50 S, por lo que disminuye la afinidad a la eritromicina y, con frecuencia, a otros macrólidos y lincosaminas. Este tipo de resistencia se produce en un solo paso y se ha demostrado en Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes y Escherichia coli; probablemente ocurre también en Staphylococcus aureus.

c) Alteraciones en el ARN ribosómico de la subunidad 50 S, mediadas por la transferencia de plásmidos que contienen el gen de una ARN-metilasa capaz de metilar la adenina. Esta modificación reduce también la fijación del antibiótico a la subunidad ribosómica. La particularidad de este mecanismo consiste además, en que la ARN-metilasa es inducible por pequeñas concentraciones de la propia eritromicina, insuficientes para ejercer su acción antibacteriana, con lo cual resulta ineficaz la siguiente exposición de la bacteria a concentraciones inhibidoras de eritromicina. Se ha demostrado este mecanismo en S. aureus y probablemente exista en Streptococcus pyogenes y Enterococcus faecalis.

2. Farmacocinética.

Las quinolonas se absorben adecuadamente una vez ingeridas y se distribuyen de manera amplia en los diversos tejidos corporales. Después de ingerir los fármacos, los alimentos no aminoran la absorción, pero pueden prolongar el lapso que media hasta que se alcanzan las concentraciones máximas. La dosis depende de la quinolona administrada.

La eritromicina base es inactivada rápidamente en el medio ácido del estómago, por lo que se ha comercializado en forma de cápsulas con cubierta entérica. Además, para mejorar la biodisponibilidad oral de la eritromicina se han preparado diferentes sales que son más estables en medio ácido. El estearato de eritromicina se inactiva más lentamente en el estómago y se disocia en el duodeno, liberando la base activa que es posteriormente absorbida. El etilsuccinato y el estolato son menos susceptibles al ácido que el estearato, por lo que su absorción en el tracto gastrointestinal es mucho más completa, siendo menos afectada por la presencia de alimentos. Aunque se han demostrado variaciones importantes en las concentraciones plasmáticas de eritromicina tras la administración de las diferentes sales por vía oral, éstas no tienen, en general, una repercusión clínica importante. La eritromicina para la administración IV se utiliza en forma de gluceptato o lactobionato, sales más solubles en agua, con las que se alcanzan concentraciones plasmáticas mayores que las correspondientes a la misma dosis administrada por vía oral. La vía IM es muy dolorosa, por lo que para administración parenteral sólo se utiliza la vía IV. La absorción oral de los nuevos macrólidos es mejor que la de la eritromicina; la biodisponibilidad de la claritromicina es más del doble y la de azitromicina 1,5 veces mayor. La existencia de alimentos en el estómago influye de forma variable sobre la absorción de los macrólidos, pues mientras que en el caso de azitromicina se reduce hasta valores que pueden llegar a ser del 50 %, la absorción oral de claritromicina mejora en el estómago lleno lo qué esta relacionado, al menos en parte, con una mayor estabilidad en el medio ácido. La máxima concentración plasmática (Cmáx) se alcanza con cualquiera de los macrólidos 1,5-3 horas después de su administración por vía oral y es importante señalar que ésta es significativamente más baja tras la administración de azitromicina y diritromicina, lo que se debe a su rápida distribución tisular. La distribución de los macrólidos es buena en todo el organismo; el volumen de distribución de eritromicina en la fase de equilibrio estacionario es de 45 l aproximadamente en el adulto y su unión a proteínas del 60-90 % fijándose fundamentalmente a la a2-globulina. Debido a su alta liposolubilidad, los macrólidos alcanzan concentraciones elevadas en la mayor parte de los tejidos y líquidos orgánicos, habiéndose demostrado con algunos de los derivados concentraciones tisulares muy superiores a las plasmáticas que persisten durante períodos de tiempo que pueden ser muy prolongados. Las concentraciones de azitromicina en la próstata, amígdalas, pulmón, riñón y mucosa gástrica son 10-100 veces superiores a las concentraciones plasmáticas. También este antibiótico alcanza concentraciones superiores a las plasmáticas en los macrófagos alveolares, en la mucosa bronquial y en esputo. En próstata, amígdalas y tejido pulmonar, la concentración de azitromicina se mantiene durante días (t1/2: 2-4 días). Diritromicina y claritromicina se comportan de forma similar, aunque la relación tejido/plasma no es tan grande en el caso de la claritromicina. Es importante señalar la alta concentración intracelular que los macrólidos alcanzan. Por ejemplo, la eritromicina en los macrófagos alveolares llega a alcanzar concentraciones 9-23 veces mayores en el interior de las células que en el líquido extracelular y en los leucocitos polimorfonucleares, 4-24 veces mayores. Esta elevada concentración intracelular es importante en el tratamiento de infecciones producidas por bacterias que se localizan intracelularmente, aunque hay que

...