RE: Actividad 3: Foro Formas De Organizacion.-

1¿QUÉ ES UN TERATOGENO?

Se define TERATOGENO como “todo agente ambiental capaz de Desviar el desarrollo hacia la anormalidad”. El desarrollo embrionario y fetal Normal puede ser alterado por diversos factores externos, como agentes Físicos, químicos o biológicos, los que al inducir alguna anormalidad suelen ser Causa de defectos congénitos y por ello se les ha denominado teratógenos (del griego teratos, “monstruo” y genos o génesis, “nacimiento u origen”)12

. • Clasificación de los Agentes teratogénicos:

1- Agentes Biológicos (infecciosos)

2- Agentes físicos (radiaciones, temperatura)

3- agentes Químicos (Medicamentos y otras sustancias)

4- Metabolismo maternal (enfermedades maternas) y factores genéticos.

V. CLASIFICACIÓN DE LOS TERATÓGENOS

1. AGENTES QUÍMICOS:

Se sabe de muchas sustancias que son teratógenas en animales o que se asocian con defectos congénitos en seres humanos, pero sólo en un número más o menos reducido existen pruebas convincentes que vinculan a la sustancia directamente con malformaciones congénitas en seres humanos. Esto dificulta las pruebas de teratogenicidad de los medicamentos, ya que lo que puede causar una alta incidencia de defectos graves en fetos animales (por ejemplo la cortisona que puede causar paladar hendido en ratones) puede no causar malformaciones en otros animales o en el humano. Por el contrario, el clásico teratógeno Talidomida es muy teratógeno en seres humanos, conejos y algunos primates, pero no en los roedores utilizados en laboratorio.

a. Sedantes y tranquilizantes: La Talidomida

Corría el año 1953, una compañía farmacéutica suiza, Ciba, acababa de sintetizar una nueva sustancia cuyas consecuencias jamás imaginaron, la Talidomida. Después de un periodo de pruebas extenso, no completaron su desarrollo al no encontrarle efectos farmacológicos apreciables. Sin embargo, otra compañía alemana, Chemie Grünenthal asumió la responsabilidad de continuar el desarrollo de esta sustancia en 1954. Así la Talidomida se sintetizó por primera vez en el año de 1954 por los laboratorios Chemie Grünenthal, en Alemania, con el nombre molecular de alfa-phtalyglutamic-acid-imida. Conocida por sus efectos sedantes e hipnóticos, y utilizada en el tratamiento del vómito asociado al primer trimestre del embarazo, a mediados de los 50 era la tercera droga más vendida, sin toxicidad entonces reconocida, ya que fue probada en ratones a dosis 10,000 mg/kg sin observar efectos colaterales fatales. A finales de los 50 y principios de los 60 nacieron más de 12,000 niños con graves deformaciones congénitas, de madres que habían ingerido el fármaco, caracterizadas por desarrollos defectuosos en brazos, piernas o bien alteraciones masivas internas.

Después del suceso, muchos países progresivamente empezaron a promulgar leyes de control de los medicamentos y también la exigencia que éstos sean sometidos a ensayos farmacológicos y probados en animales, además de ensayos clínicos en personas antes de su comercialización.

La característica distintiva del síndrome de la Talidomida es la meromelia, pero las anormalidades abarcan desde la amelia hasta la micromelia (extremidades normalmente pequeñas o cortas). La Talidomida también causa anomalías en otros órganos como la ausencia de oídos internos y externos, hemangioma en la frente, anomalías cardiacas y en los aparatos urinario y digestivo.

Investigando se descubrió que había dos talidomidas distintas, aunque de igual fórmula molecular, en las cuales cambiaba la disposición de los grupos en un carbono, que hasta entonces no se tenía en cuenta. Están pues (según la nomenclatura actual) la forma R (que producía el efecto sedante que se buscaba) y la S (que producía efectos teratogénicos). Este descubrimiento produjo que a partir de ese momento se tuviese en cuenta la esteroisomería en moléculas, utilizando el sistema R-S actual.

Actualmente aún se debaten los mecanismos de la teratogenicidad de este fármaco, por lo que tanto químicos como farmacólogos intentan sintetizar derivados de la talidomida libres de efectos teratógenos, y que mantengan sus propiedades terapéuticas. Se ha comprobado que el potencial teratógeno no está relacionado con el radical piperídino de la molécula, que ejerce el efecto hipnótico, sino más bien unido a la función ftalimida. Así pues, si el ácido N-ftaloil- L-glutámico, metabolito hidrolítico de la talidomida que posee una estructura ftalimidica intacta que puede inducir malformaciones en el ratón similares a las observadas en humanos se le introduce un grupo sulfonilo en la molécula dejando el radical piperidínico inmodificado, logra abolir el efecto teratógeno, conservando sus propiedades sedantes. Son los derivados EM8 y CG 3033 (supidimida). Por el contrario, la inmunosupresión de la reacción de la lepra no se puede disociar aparentemente de la teratogenicidad. Por ejemplo, existen tres derivados de la talidomida (E 5 10, E 511 y CG 601) que son eficaces en el tratamiento de la reacción leprosa y también son teratógenos, en cambio el derivado supidimina es inactivo. Este problema es difícil de resolver, especialmente ya que algunos autores piensan que existe la posibilidad de una fisioteratogénesis de los espermatozoides sometidos a la acción de la talidomida. Se ha descrito un incremento de la mortalidad fetal y neonatal cuando se ha administrado talidomida a conejos adultos varones.

b. Agentes antineoplásicos: La Aminopterina

La aminopterina es un agente antineoplásico y antimetabolítico que actúa de forma antagónica al ácido fólico, los compuestos químicos inhibidores de tumores son muy teratogénicos, ya que inhiben la mitosis en células sometidas a división rápida. El uso de aminopterina durante el periodo embrionario suele comportar la muerte intrauterina de los embriones, pero entre el 20 y 30% de los que sobreviven sufren malformaciones graves. Este agente teratogénico origina anomalías congénitas importantes, especialmente en los sistemas esqueléticos y nervioso central. Estas anomalías congénitas fueron detectadas en lactantes de madres que trataron de impedir su embarazo tomando metotrexato (MTX), un derivado de la aminopterina.

La aminopterina actúa mediante la unión reversible con la dihidrofolato reductasa, evitando la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato (ácido folínico), actuando en forma específica en la fase S del ciclo de división celular, inhibiendo la síntesis de ADN, ARN, timidinatos y proteínas; las células que proliferan rápidamente son afectadas más que las que crecen normalmente.

c. Anticonvulsionantes: Trimetadiona, Difenilhidantoína y Á cido valproico

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