Sintesis En Quimica Organica Avanzada

TEMA 1. CONCEPTOS GENERALES

1. Introducción. 2. Selectividad en las reacciones orgánicas. 3. Reacciones

estereoespecíficas. 4. Proquiralidad 5. Análisis retrosintético. 6. Síntesis asimétrica. 7.

Agentes de oxidación y reducción en síntesis orgánica.

1. Introducción

La síntesis de moléculas comenzó en el siglo XIX y se ha ido desarrollando

espectacularmente hasta nuestros días, pero, cabe preguntarse ¿para qué se

sintetizan moléculas?

Históricamente la razón era demostrar la estructura de determinados productos

naturales, con el desarrollo de los métodos espectroscópicos (RMN, masas,...) esta

estrategia dejó de usarse pero aún así los químicos sintéticos continuaron haciendo

moléculas para ser utilizadas como fármacos, perfumes.....Muchos fármacos son

productos que se encuentran en la naturaleza en cantidades muy pequeñas por lo

que, a veces, se hace necesario prepararlos sintéticamente. Hay químicos que

sintetizan moléculas porque pueden ayudar a comprender mejor ciertos mecanismos

químicos o bioquímicos. Y finalmente, hay químicos que sintetizan moléculas

simplemente porque les supone todo un reto. La mayoría de los grandes avances en la

síntesis orgánica han tenido lugar en el transcurso de la síntesis de un producto

natural y la prueba fidedigna de que un nuevo método sintético es bueno es saber si

puede emplearse para la síntesis de un producto natural.

Los químicos que trabajan con perfumes, aromas, cosméticos, pesticidas,

vitaminas y fármacos necesitan disponer de compuestos orgánicos quirales. Mas de la

mitad de los fármacos que vende la industria farmaceutica son quirales, y

aproximadamente la mitad de éstos se venden como un único enantiómero, de los

cuales, aproximadamente el 90% procede de productos naturales o de sus derivados

semisintéticos.

La mayor parte de los receptores biológicos son quirales y por tanto pueden

distinguir entres dos compuestos enantioméricos. A menudo dos compuestos

enantioméricos tienen diferentes olores o sabores. La industria farmaceutica considera

a dos compuestos enantioméricos como dos compuestos diferentes cuando tiene que

someterlos a un estudio biológico. Es por todas estas razones que la demanda de

compuestos enantioméricamente puros no deja de aumentar. Pero, ¿cómo se pueden

obtener esta clase de compuestos?. El método más tradicional es el aislamiento de

compuestos quirales de fuentes naturales, que por manipulación sintética se

2 Tema 1. Conceptos generales

transforman en otros derivados enantioméricamente puros. El otro método tradicional

es la síntesis de un racemato y su subsiguiente resolución. El método moderno es el

que emplea las técnicas de la Síntesis Asimétrica. Según la definición del químico

alemán W. Marckwald, postulada ya en 1904, la síntesis asimétrica es la conversión

de una sustancia aquiral en una quiral. En la actualidad una Síntesis Asimétrica es

aquella que produce compuestos ópticamente activos a partir de compuestos

aquirales mediante la intermediación de reactivos, auxiliares o catalizadores quirales.

Idealmente una síntesis asimétrica debe ser altamente estereoselectiva, y si el

auxiliar quiral forma parte del sustrato de partida, el centro estereogénico, o cualquier

otro elemento de quiralidad generado en la síntesis, tiene que ser fácilmente separado

del auxiliar quiral sin que se produzca racemización del nuevo esterocentro. Por otro

lado, es muy conveniente que el auxiliar quiral o el reactivo quiral se puedan recuperar

con buen rendimiento y sin racemización, al finalizar el proceso sintético. Por último,

el auxiliar quiral o el catalizador quiral deberían ser fáciles de preparar, o ser

comercialmente accesibles a bajo coste.

Para que una síntesis sea asimétrica al menos uno de los componentes de la

reacción tiene que ser quiral. Si esto no ocurre los estados de transición de la reacción

son enantioméricos, y por tanto iguales en energía, y conducen inevitablemente a la

formación de un racemato. Por tanto, la utilización de un sustrato, un reactivo, un

disolvente o un catalizador quiral debería dar lugar a una síntesis asimétrica. En estos

casos los posibles estados de transición ya no son enantioméricos sino

diastereoisoméricos y de energía diferente, de manera que, en condiciones de control

cinético, el estado de transición diastereoisomérico de menor energía es que el dará

lugar al producto mayoritario de la reacción.

Si el sustrato es quiral la creación de nuevos estereocentros sobre el sustrato

puede dar lugar, a través de estados de transición diastereoisoméricos, a productos

que son diastereoisoméricos. En estos casos se dice que las reacciones son

diastereoselectivas. De hecho, La forma conceptualmente más simple de obtener un

compuesto quiral es sintetizarlo a partir de otro compuesto natural quiral. Muchos

carbohidratos, terpenos, aminoácidos, alcaloides, etc, se emplean como materiales

quirales de partida en la síntesis de compuestos ópticamente activos. Algunos

químicos afirman que esta es una metodología poco elegante, puesto que no se crean

nuevos estereocentros. Sin embargo es el método de elección cuando se trata de

sinteticar a gran escala productos con estructuras complejas, ya que bastan unas

pocas modificaciones del precursor natural para obtener el compuesto sintético quiral.

Por ejemplo, la hecogenina, que se aisla de la planta del sisal, es un producto natural

empleado por la industria como compuesto de partida en la síntesis de estereoides.

Como ya se ha indicado anteriormente, uno de los métodos más clásicos para la

obtención de compuestos ópticamente activos es la resolución óptica de mezclas

racémicas. Este método se basa en la transformación de la mezcla de enantiómeros

en una mezcla de diastereoisómeros que se separan por cristalización, cromatografía,

etc. El agente empleado para la resolución es un compuesto ópticamente activo que

se recupera después del proceso de separación de los diastereoisómeros. El esquema

de resolución se indica a continuación:

(+)-S + (-)-S (+)-S-A* (-)-+ S-A*

mezcla de enantiómerosmezcla de diastereoisómeros

A* separación

(+)-S-A*

(-)-S-A* (-)-S

(+)-S

+ A*

+ A*

Como agentes de resolución (A* en el esquema anterior) se emplean sustancias

capaces de formar aductos cristalinos que puedan revertir fácilmente en los productos

de partida. Para la resolución de mezclas de aminas se emplean ácidos quirales,

como los dos ácidos tartáricos, o el ácido canforsulfónico, mientras que para la

resolución de mezclas de ácidos se emplean compuestos quirales de naturaleza

básica, como los alcaloides quinina, brucina, cincocina, estricnina, etc.

4 Tema 1. Conceptos generales

2. Selectividad en las reacciones orgánicas

La mayoría de las moléculas orgánicas contienen más de un grupo funcional y la

mayoría de los grupos funcionales pueden reaccionar de diferentes formas por eso los

químicos orgánicos muchas veces han de predecir qué grupo funcional reaccionará,

dónde y cómo va a reaccionar. Este hecho es el que se denomina selectividad.

Hay tres tipos de selectividad:

• Quimioselectividad: QUE tipo de grupo funcional va a reaccionar

• Regioselectividad: DONDE reacciona (en qué puntos de la molécula

tiene lugar la reacción)

• Estereoselectividad COMO va a reaccionar (de ello depende la

estereoquímica de los productos)

Quimioselectividad

Como ejemplo de quimioselectividad (= en un compuesto con más de un grupo

funcional cuál es el que reacciona) podemos hacer referencia a la síntesis del

paracetamol. El material de partida para este fármaco es el p-aminofenol. Este

compuesto (que presenta un grupo amina y un hidroxilo) al ser tratado con un exceso

de anhídrido acético da lugar a un producto que presenta una amida y un éster, por

tanto, el proceso que ha tenido lugar no ha sido selectivo puesto que los dos grupos

funcionales han reaccionado.

Ac2O (exceso)

tolueno, 100ºC

Por otra parte, si el p-aminofenol se trata con sólo un equivalente de anhídrido

acético en presencia de una base (piridina) reacciona solo el grupo amina y se obtiene

el paracetamol. Recordemos que el NH2 es más nucleofílico que el OH de ahí que sea

más reactivo frente a un electrófilo. Este proceso sí que ha sido selectivo ya que ha

permitido que la reacción tenga lugar en uno de los dos tipos de grupos funcionales

del sustrato de partida.

paracetamol

Química Orgánica Avanzada 5

De la misma forma a partir del derivado diacetilado anterior también se puede

obtener el paracetamol mediante hidrólisis del éster con hidróxido sódico.

El éster es más reactivo que la amida hecho que permite hidrolizar el primero

selectivamente.

Conviene recordar que el orden de reactividad de los derivados carbonílicos

...