Síntesis de un intermediario para la obtención de derivados híbridos podocarpa-estilbenos

República Bolivariana de Venezuela[pic 1]

Ministerio del Poder Popular para Ciencia, Tecnología y Educación Universitaria

Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas 

Centro de Química

Laboratorio de Síntesis Orgánica y Productos Naturales

Informe de Pasantía

SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE UN INTERMEDIARIO CLAVE PARA LA OBTENCIÓN DE NUEVOS DERIVADOS HÍBRIDOS

PODOCARPA – ESTILBENOS

Tutor Empresarial: Dr. Franklin Salazar                   Pasante: Br. Diego Rebolledo

Tutor Académico: Prof. Freddy Ocanto

Octubre de 2017[pic 2]

República Bolivariana de Venezuela[pic 3]

Ministerio del Poder Popular para Ciencia, Tecnología y Educación Universitaria

Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas 

Centro de Química

Laboratorio de Síntesis Orgánica y Productos Naturales

SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE UN INTERMEDIARIO CLAVE PARA LA OBTENCIÓN DE NUEVOS DERIVADOS HÍBRIDOS

PODOCARPA – ESTILBENOS

Tutor Empresarial: Dr. Franklin Salazar                   Pasante: Br. Diego Rebolledo

Tutor Académico: Prof. Freddy Ocanto

Octubre de 2017

1. INTRODUCCIÓN

        La naturaleza ha sido una fuente de agentes medicinales por miles de años y un número impresionante de medicamentos modernos han sido aislados de estas fuentes o derivados de moléculas de productos naturales. Durante las últimas décadas se ha descrito el aislamiento de diversas fuentes naturales de un elevado número de terpenos, que exhiben una amplia y variada actividad biológica. Sin embargo, la mayoría de las veces estos metabolitos se encuentran en una escasa proporción en los organismos que los contienen, lo que limita considerablemente su posible utilización (Es-Samti, 2010). En este aspecto, los diterpenos tipo podocarpano relacionados biosintéticamente son un grupo importante de terpenos aromáticos del anillo C que no se producen extensamente en la naturaleza y sólo están presentes en varios géneros, como Azadirachta, Humirianther, Micrandropsis y Podocarpus. Se ha informado que estos compuestos exhiben una gran variedad de propiedades biológicas interesantes como antibióticos, antivirales, antioxidantes, antimaláricos y citotóxicos, por lo que los campos de investigación en esta línea se vuelven cada vez más promisorios (Novoa et al., 2014).

Entre los principales objetivos del estudio de terpenoides bioactivos se encuentra el desarrollo de procesos de síntesis que permitan su preparación a partir de sintones enantioméricamente puros, obtenidos de precursores naturales abundantes en sus fuentes y, por tanto, fácilmente accesibles (Es-Samti, 2010). Además, se han diseñado nuevas rutas de síntesis con la finalidad de modificar la estructura, en la búsqueda de derivados que incrementen su actividad biológica (Maldonado et al., 2012). En este sentido, el presente proyecto de pasantía se plantea como finalidad la síntesis del derivado diterpénico 12-formil-13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno a partir del (+)-manool como material de partida, siendo este último un diterpeno natural tipo labdano fácilmente disponible con estereoquímica absoluta establecida (Novoa et al., 2014).

        El compuesto diterpénico mencionado constituye un intermediario clave para la obtención de nuevos derivados híbridos podocarpa-estilbeno, donde, mediante su condensación con fenil-acetonitrilo, se pretende producir un sistema altamente conjugado, que combine las propiedades biológicas del estilbeno (antineoplásicas, quimio-preventivas, antioxidantes y antiestrogénicas) con las del núcleo podocarpano (antibióticas, antivirales, antioxidantes, antimaláricas y citotóxicas) (Novoa et al., 2014). De esta forma, el alcance de la presente investigación involucra la producción de compuestos altamente potenciales en cuanto a actividades medicinales se refiere, además de enriquecer la literatura química en síntesis orgánica mediante la formilación de nuevos sustratos.

1. OBJETIVOS DE LA PASANTÍA

Objetivo General:

Sintetizar el derivado diterpénico 12-formil-13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno a partir del (+)-manool.

Objetivos Específicos:

• Sintetizar la dicetona 15,16,17-trinorlabdano-8,13-diona mediante la ozonólisis del (+)-manool.
• Obtener la enona podocarpa-8(14)-en-13-ona mediante la condensación aldólica intramolecular de la dicetona.
• Sintetizar el fenol 13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno mediante la aromatización de la enona.
• Ensayar distintos métodos para la formilación del 13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno.
• Optimizar la reacción de formación de 12-formil-13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno.
• Caracterizar el 12-formil-13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de 1H.

1. PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL

La obtención de 12-formil-13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno fue llevada a cabo mediante un ruta sintética de 4 pasos. El primer paso en la ruta involucra la síntesis de la dicetona 15,16,17-trinorlabdano-8,13-diona a partir de la ozonólisis del manool. El segundo paso en la ruta consiste en la obtención de la enona podocarpa-8(14)-en-13-ona a partir de la condensación aldólica intramolecular de la dicetona. En el tercer paso de la ruta se obtiene el fenol 13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno mediante la aromatización de la enona. En estos tres pasos se obtuvieron los precursores mencionados a través de reacciones ya estandarizadas que se encuentran reportadas en la bibliografía. La etapa clave en la ruta, el paso 4, que involucra la preparación de 12-formil-13-hidroxi-8,11,13-podocarpatrieno mediante la formilación del fenol fue probada mediante diversos métodos hasta lograr la obtención del producto deseado.

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