Tuberculosis. Epidemiología.

Tuberculosis

La tuberculosis es una grave enfermedad crónica pulmonar y sistémica causada casi siempre por M. tuberculosis. La fuente de contagio son las personas con tuberculosis activa, que liberan micobacterias en sus secreciones respiratorias. La tuberculosis orofaríngea o intestinal contraída al beber leche contaminada con M. bovis es poco frecuente en los países en que la leche se pasteuriza sistemáticamente, pero sigue afectando a regiones en que las vacas están afectadas y la leche no se pasteuriza.

Epidemiología.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la tuberculosis afecta en todo el mundo a más de 1.000 millones de individuos, con 8,7 millones de casos nuevos y 1,4 millones de fallecimientos cada año. Sin embargo, existe una tendencia significativa hacia la consecución de los objetivos de la OMS de reducción de casos de  tuberculosis. A nivel global, los nuevos casos de tuberculosis se redujeron en un 2,2% entre 2010 y 2011, y desde 1990 la mortalidad se ha reducido en un 41%. La infección por el VIH hace a los individuos susceptibles a la tuberculosis de progresión rápida; el 13% de las personas que desarrollaron tuberculosis en 2011 estaban infectados por el VIH. En 2011 se declararon 10.528 nuevos casos de tuberculosis en EE. UU., el 62% de los cuales afectaron a personas nacidas en países extranjeros.

La tuberculosis es especialmente prevalente en situaciones de pobreza, hacinamiento y presencia de enfermedades debilitantes.

En EE. UU. es una enfermedad que afecta principalmente a adultos mayores, a inmigrantes procedentes de países en que la prevalencia es alta, a minorías raciales y  etnicas, y a pacientes con sida. Padecer ciertas enfermedades también incrementa el riesgo: diabetes mellitus, linfoma de Hodgkin, enfermedades pulmonares crónicas (especialmente silicosis), insuficiencia renal crónica, desnutrición, alcoholismo e  inmunodeficiencias.

Es importante distinguir entre infección por M. tuberculosis y enfermedad activa. La mayoría de las infecciones se adquieren por transmisión de persona a persona  mediante microorganismos transportados por vía aérea desde un caso activo a un anfitrión susceptible. En personas sanas, la tuberculosis primaria suele ser asintomática, aunque puede provocar fiebre y derrame pleural. Por lo general, la única consecuencia de la infección es, a lo sumo, un nodulo pulmonar fibrocalcificado en el punto de infección. Estas lesiones pueden albergar microorganismos viables en estado latente durante décadas. Cuando las defensas inmunitarias se debilitan, la infección puede reactivarse, dando lugar a la enfermedad en su forma transmisible y  potencialmente letal.

La infección conduce típicamente al desarrollo de hipersensibilidad retardada frente a antígenos de M. tuberculosis, que se pueden detectar mediante la prueba cutánea de la tuberculina (PPD o Mantoux). Entre 2 y 4 semanas después de la infección, la inyección intracutánea de un derivado proteínico purificado de M. tuberculosis provoca una induración visible y palpable que alcanza su máxima magnitud transcurridas entre 48 y 72 h. Una prueba de tuberculina positiva indica la existencia de inmunidad mediada por linfocitos T frente a los antígenos de la micobacteria, pero no permite distinguir entre infección y enfermedad activa. Pueden producirse resultados falsamente negativos en casos de ciertas infecciones víricas, sarcoidosis, desnutrición, linfoma de Hodgkin, inmunodeficiencia y (curiosamente) tuberculosis extremadamente activa.

Los resultados falsamente positivos pueden ser debidos a infección por micobacterias atípicas o a vacunación previa con bacilos de Calmette-Guerin (BCG), una cepa atenuada de M. bovis que se utiliza como vacuna en algunos países.

Patogenia.

La evolución de la infección en un individuo inmunocompetente y sin exposición previa depende del desarrollo de inmunidad mediada por linfocitos T frente a las micobacterias. Estos linfocitos T controlan la respuesta del anfitrión ante las bacterias, y también dan lugar al desarrollo de lesiones patológicas, como los granulomas caseosos y la cavitación.

La infección por M. tuberculosis consta de varias fases, que se inician con la infección de los macrófagos y evolucionan hacia una respuesta de linfocitos TH1 que combate a la bacteria, pero también provoca daños tisulares (fig. 8-24). En los primeros momentos de la infección, M. tuberculosis se replica prácticamente sin obstáculos en el interior de los macrófagos, pero más adelante la respuesta celular induce a los macrófagos a intentar contener la proliferación bacteriana. Las fases de la infección son las siguientes.

• Penetración en los macrófagos. M. tuberculosis penetra en los macrófagos mediante fagocitosis mediada por varios receptores que expresa el fagocito, entre los que se encuentran la lectina fijadora de mañosa y CR3.
• Replicación en los macrófagos. M. tuberculosis inhibe la maduración del fagosoma e impide la formación del fagolisosoma, lo que permite a la bacteria replicarse libremente en el interior de la vesícula, protegida de los mecanismos microbicidas de los lisosomas. La bacteria bloquea la formación del fagolisosoma mediante la inhibición de las señales de Ca2+ y de la captación y ensamblaje de las proteínas implicadas en la fusión entre el fagosoma y el lisosoma. Así, durante la primera fase de la tuberculosis primaria (< 3 semanas) en un individuo no sensibilizado previamente, la bacteria prolifera en los macrófagos alveolares y los espacios aéreos pulmonares, dando lugar a bacteriemia y a su diseminación hacia múltiples localizaciones. Pese a la bacteriemia, en esta fase la mayoría de los pacientes están asintomáticos o presentan un síndrome gripal de carácter leve.
• Los receptores del sistema inmunitario innato reconocen múltiples estructuras moleculares (v. capítulo 6) de M. tuberculosis, como lipoproteínas y glucolípidos; entre estos receptores se encuentran los de tipo señuelo, como TLR2. De esta manera se inician las respuestas innata y adaptativa frente a M. tuberculosis, como se detalla a continuación.
• La respuesta TH1. Unas 3 semanas después de la infección se inicia una respuesta de linfocitos T colaboradores 1 (TH1) que activa a los macrófagos y les confiere actividad bactericida. La respuesta es iniciada por antígenos micobacterianos que, una vez transportados a los ganglios linfáticos de drenaje, son presentados a los linfocitos T. La diferenciación de los linfocitos TH1 depende de la IL-12 producida por las células presentadoras de antígeno que han detectado la micobacteria. La estimulación de TLR2 por moléculas micobacterianas promueve la producción de IL-12 por parte de las células dendríticas.
• Activación de los macrófagos mediada por linfocitos TH1 y destrucción de las bacterias. Los linfocitos TH1 presentes en los ganglios linfáticos y en los pulmones producen IFN-7 . El IFN-y es el mediador esencial para que los macrófagos sean capaces de contener la infección por Ai. tuberculosis. En primer lugar, el IFN-y estimula la maduración del fagolisosoma en los macrófagos infectados, con lo que las bacterias son expuestas a un medio ácido y oxidante letal. En segundo lugar, estimula la expresión de la enzima inducible óxido nítrico sintetasa, que produce óxido nítrico (NO). El NO se combina con otros agentes oxidantes y da lugar a compuestos reactivos nitrogenados, que parecen ser especialmente importantes para la destrucción de las micobacterias. En tercer lugar, el IFN-y moviliza péptidos antimicrobianos (defensinas) frente a la bacteria. Finalmente, el  IFN-y estimula la autofagia, un proceso consistente en la captación y posterior destrucción de orgánulos dañados y de bacterias intracelulares como M. tuberculosis.
• Inflamación granulomatosa y daños tisulares. La respuesta por TH1 no solo estimula la destrucción de las micobacterias por parte de los macrófagos, sino que también da lugar a la formación de granulomas y necrosis caseosa. Los macrófagos activados por el IFN-y se diferencian y dan lugar a «histiocitos epitelioides», que se agregan formando granulomas; algunas células epitelioides se pueden fusionar y formar células gigantes. En muchos pacientes esta respuesta detiene la infección antes de que se produzcan daños tisulares importantes y la enfermedad se manifieste abiertamente. En otros, la infección progresa debido a su edad avanzada o a su inmunodeficiencia, y la respuesta inmunitaria sostenida da lugar a necrosis caseosa. Los macrófagos activados secretan también TNF y quimiocinas que inducen el reclutamiento de más monocitos. La importancia del TNF es puesta de relieve por el hecho de que los pacientes con artritis reumatoide tratados con antagonistas del TNF presentan un riesgo elevado de reactivación de la tuberculosis.
• Papel de otras células del sistema inmunitario. Además de los linfocitos ThI/ también producen IFN-y las células NKT que reconocen antígenos lipídicos micobacterianos unidos a CD1 en las células presentadoras de antígeno, así como los linfocitos T que expresan un receptor de linfocitos T de tipo y§. Sin embargo, está claro que son los linfocitos TH1 los que desempeñan un papel central en este tema, ya que un defecto en cualquier paso de los que conducen a la generación de una respuesta TH1 trae como consecuencia la ausencia de resistencia y la progresión de la enfermedad.
• Susceptibilidad del anfitrión a la enfermedad. Los individuos con déficits genéticos en las vías de la IL-12 o del IFN-y, incluido el del transductor de señales STAT1, son especialmente susceptibles a padecer graves infecciones por micobacterias. Se ha observado que el polimorfismo de una gran cantidad de genes, entre los que se encuentran los de moléculas HLA, el IFN-y, el receptor del IFN-y y TLR2, están asociados a una mayor susceptibilidad a la tuberculosis, si bien la forma en que estas asociaciones se relacionan con el desarrollo de la enfermedad se encuentra todavía en fase de investigación.
• Situación inmunológica en la tuberculosis activa. No se sabe con certeza por qué en algunas personas la tuberculosis latente progresa a la forma activa. En estudios recientes se ha demostrado que los neutrófilos sanguíneos de pacientes con tuberculosis activa expresan un grupo de genes que son inducidos por los interferones de tipo I y II. El grado de expresión de estos genes sensibles a los interferones se encuentra relacionado con la extensión de la enfermedad pulmonar medida mediante estudios radiológicos y, además, dicho grado de expresión se reduce como respuesta al tratamiento antituberculoso. Estos datos sugieren que el desarrollo de enfermedad activa viene precedido por un aumento de la actividad de los interferones, pudiendo resultar útil este último para el diagnóstico de la tuberculosis activa o para el seguimiento de la extensión o de la respuesta al tratamiento de la enfermedad. Un inconveniente para esto es que, aunque la mayoría de los pacientes con tuberculosis latente no presentan este patrón de expresión génica, entre un 1 0 y un 2 0 % sí que lo presentan.

En resumen, la respuesta inmunitaria a M. tuberculosis está mediada principalmente por linfocitos TH1, que estimulan a los macrófagos para que destruyan a las bacterias. Aunque esta respuesta inmunitaria es muy eficaz, tiene el inconveniente de que va asociada a destrucción tisular. La reactivación de la infección o una reexposición a los bacilos en un anfitrión sensibilizado previamente da lugar a una rápida activación de los mecanismos defensivos, aunque a costa de un aumento de la necrosis tisular. Al igual que existe una correlación entre la inmunidad mediada por linfocitos T y la resistencia a M. tuberculosis, la pérdida de la primera (como indica una prueba de la tuberculina negativa en un paciente previamente positivo) puede ser un signo de mal pronóstico que indique que la resistencia al patógeno ha desaparecido.

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