Efectos vasculares de los productos finales de glicación avanzada: Los efectos y mecanismos moleculares

Efectos vasculares de los productos finales de glicación avanzada: Los efectos y mecanismos moleculares

Abstracto

La generación mejorada y la acumulación de productos finales de glicación avanzada (AGEs) se han relacionado con un mayor riesgo de complicaciones macrovasculares y microvasculares asociadas con la diabetes mellitus . AGEs son el resultado de la reacción no enzimática de azúcares reductores con proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, lo que podría alterar su función mediante la interrupción de conformación molecular, la promoción de la reticulación, la alteración de la actividad enzimática, la reducción de su aclaramiento, y perjudicar el reconocimiento del receptor. AGEs también pueden activar los receptores específicos, como el receptor para AGE (RAGE), que está presente en la superficie de todas las células relevantes para procesos ateroscleróticos, provocandoestrés oxidativo , la inflamación y apoptosis . La comprensión de los mecanismos patogénicos de la AGE es de suma importancia para el desarrollo de estrategias para combatir la diabetes complicaciones y cardiovasculares.

1. Introducción

La morbilidad y la mortalidad entre las personas con diabetes mellitus son provocados principalmente por enfermedad cardiovascular prematura (ECV) [1]  y  [2] . Los niveles elevados circulantes de productos finales de glicación avanzada (AGEs) en presencia de hiperglucemia se cree que desempeñan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad macrovascular y microvascular observado en la diabetes mellitus [3] , [4] ,[5]  y  [6] . Esta revisión describe brevemente la fuente de todas las gentes, sus mecanismos de acción y los efectos específicos en las células vasculares implicados enla homeostasis . Por otra parte, los datos clave de los estudios en animales se presenta junto con la evidencia clínica por sus efectos en los niveles de complicaciones macrovasculares y microvasculares.

2. Definición y síntesis de los AGE

AGE son un grupo heterogéneo de compuestos formado por la glicación no enzimática de proteínas, lípidos o ácidos nucleicos [7]  y  [8] dentro de la llamada "reacción de Maillard", un homenaje al científico francés Louis Camille Maillard (1878-1936) . Esta reacción consiste en varios pasos ( Figura 1 ). El primer paso, reversible tiene lugar entre el grupo carbonilo de un azúcar reductor y un grupo aminoterminal de una proteína, lípido o ácido nucleico generar una llamada "base de Schiff". Por reordenaciones estructurales irreversibles, se forman ceto aminas más estables, llamados productos de Amadori (por ejemplo, la HbA1 c ) [9] . Los productos de Amadori sufren más cambios estructurales a través de la oxidación, la deshidratación y la degradación para producir finalmente compuestos AGEs altamente estables [9]  y  [10] .

[pic 1]

Figura 1. 

La síntesis de productos finales de glicación avanzada (AGEs) es una reacción no enzimática donde en su forma clásica el grupo carbonilo reactivo de un azúcar reacciona con el grupo amino nucleofílico de un aminoácido (por ejemplo arginina = Arg) o una proteína (R-NH 2 ) . Adaptado de Ahmed et al., Mol. Nutr.Res alimentos. 2005, 49: 691-699 y T. Henle, Aminoácidos de 2005, 29: 313-32

Los grupos carbonilo necesarios para la reacción no se originan exclusivamente a partir del metabolismo de hidratos de carbono, pero también se pueden formar durante lípidos o la degradación de proteínas [11] . Cuando el grupo carbonilo se origina en el lípidocatabolismo (por ejemplo, malondialdehído), los productos de la reacción se denominan "productos finales de lipoxidación avanzada" (ALEs) [11] . Sin embargo, la diferenciación entre los AGE y cervezas no siempre es posible: N ɛ -carboxymethyllysine (CML), por ejemplo, se pueden formar durante los carbohidratos o lípidos catabolismo y por lo tanto se puede atribuir tanto en términos de edad o ALE.

Por lo general, la reacción conduce a la formación de los AGE puede tardar semanas o años y puede afectar especialmente sustratos de larga vida como el colágeno [12] . Bajo ciertas condiciones, tales como el aumento de la disponibilidad de sustrato (por ejemplo,la hiperglucemia ), aumento de la temperatura y el aumento de estrés oxidativo , la formación de AGEs se puede reducir a varias horas [13] , también afecta a los sustratos de vida corta como hormonas (por ejemplo, insulina ), enzimas, aminoácidos o lípidos y por lo tanto la inducción de cambios funcionales y / o estructurales [14] , [15] , [16] , [17] y  [18] . Compuestos dicarbonilo reactivos altamente se generan durante la conversión de productos de Amadori de los AGE, con metilglioxal (MG) ​​y 3-desoxiglucosona siendo los precursores de AGE dicarbonilo más estudiados [19]  y  [20] . AGEs actuar ya sea mediante la modificación de los sustratos, o mediante la interacción con receptores específicos; estos mecanismos se detallarán en el curso de este artículo.

Se han descrito tres grandes grupos de edades: (1) fluorescentes AGEs de reticulación (por ejemplo pentosidine y líneas cruzadas); (2) no fluorescente de entrecruzamiento AGE como imidazolio dilysine enlaces cruzados resultantes de las reacciones entre los derivados de glioxal y lisina residuos; (3) AGE no reticulación (por ejemplo, LMC) [21] ,[22] , [23]  y  [24] .

3. Fuentes y el metabolismo de los AGE

AGE se pueden formar dentro del organismo ( endógena de origen) o pueden proceder de fuentes exógenas. A pesar de que los AGE son más conocidas como subproductos de la hiperglucemia , que también se forman dentro de los alimentos durante la cocción mejorada al calor [25] . Se ha acumulado evidencia que AGEs dietéticos son absorbidos parcialmente [26]  y  [27] y, o bien retenida en el cuerpo o se excreta en la orina [27] , [28] y  [29] . Estas edades dietéticos representan una fuente importante para la circulación de los AGE bajo in vivo condiciones [30] , [31]  y  [32] . Por otra parte, el fumar también sirve como una fuente exógena adicional de AGEs [33] .

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